全新机制，独辟蹊径，首个GKA类药物开拓糖尿病治疗新视野
糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。我国的糖尿病患者已达1.41亿[1]，其中90%的患者为2型糖尿病（T2DM）。T2DM发病机制复杂，传统治疗方案无法完全满足其治疗需求，近年来陆续出现的新型药物为改善患者血糖控制带来了新的希望。不过，目前我国T2DM患者使用新型降糖药总体比例较低[2]，让更多的新型治疗药物应用于合适的患者至关重要。
2022年9月30日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准全球首创新药葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀上市。中华医学会糖尿病学分会候任主任委员郭立新教授指出，这是中国首发的用于治疗2型糖尿病的创新药物，是继包括胰岛素、二甲双胍等在内的9大类降糖药物后的新一类糖尿病治疗药物。希望未来业界对GKA类药物的研究更加深入，积累更多的临床数据，探索全新的治疗方案，为T2DM患者带来新希望。多格列艾汀作为新型抗糖尿病药物，自上市以来，受到各界的关注。中日友好医院杨文英教授从血糖稳态的角度，介绍了人体葡萄糖的代谢和GKA类药物的作用机制。杨文英教授指出，正常生理状态时，人体血糖水平稳定在3.9~5.6mmol/L（70~100mg/dL）[3]，这种状态称之为血糖稳态。葡萄糖是正常人体血糖稳态调节中的重要信号。葡萄糖激酶（GK）是血糖稳态的核心“元件”，是血糖调控核心器官细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶[4]，能够感知葡萄糖浓度变化并将葡萄糖信号转换为各器官响应，开启后续调糖机制，维持血糖稳态。T2DM患者普遍存在GK损伤，而GKA类药物多格列艾汀能够修复GK功能，稳定GK活性，重塑血糖稳态，为T2DM患者的治疗带来新思路。北京大学第三医院洪天配教授对GKA类药物多格列艾汀的两项3期研究以及其在T2DM治疗中的优势进行了详细讲解。其中，SEED研究显示，使用GKA类药物治疗24周，糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线显著降低1.07%（P<0.001），餐后2小时血糖（2h-PPG）较基线显著下降2.83mmol/L（P＜0.001），低血糖发生率仅0.3%[5]。另一项DAWN研究显示，二甲双胍治疗后血糖控制不佳的T2DM患者联合GKA药物治疗24周，HbA1c显著降低1.02%（P＜0.0001），2h-PPG较基线显著降低5.45mmol/L（P<0.0001），低血糖发生率仅为0.8%[6]。两项研究表明，GKA类药物多格列艾汀治疗T2DM患者效果稳定，且低血糖发生率低。因此，GKA类药物有望为T2DM患者治疗带来新选择。大咖共话糖尿病治疗新选择，GKA引领糖尿病治疗新征程
临床数据显示，多格列艾汀无论是单药治疗还是与其他药物联合治疗，都展现出了长期稳定的疗效和良好的安全性与耐受性。随后，多位专家就T2DM的发病原因、多格列艾汀的全新作用机制、用药方式等话题发表见解。中国医师协会内分泌代谢科分会侯任会长母义明教授提到，GKA药物多格列艾汀在中国获批是中国生物医药产业运用先进的创新科学理念，满足中国患者临床需求的重要进展，开启了稳态治疗新元年。目前我国糖尿病患者仍有许多治疗需求未被满足，而全新机制的GKA类药物为解决患者需求带来了新选择。希望在未来的临床应用中，GKA类药物能够大放异彩，助力我国糖尿病事业发展。糖尿病的病因和发病机制较为复杂，北京协和医院肖新华教授表示，随着人们对糖尿病的认识不断深入，新型治疗药物也不断涌现。对于病因复杂、病情多变的患者，医生可以利用不同机制的降糖药物治疗，或者选择合适的药物联合使用，从而改善疗效，提升血糖达标率。然而，我国糖尿病患者血糖达标率仅有49.4%[7]，血糖管理形势依然严峻。GKA类药物能够有效控制血糖，改善血糖稳态，为糖尿病患者带来更多获益。SEED研究与DAWN研究表明，GKA类药物多格列艾汀作为一个全新机制的T2DM治疗药物，既可以单药使用，也可以联合二甲双胍使用，在治疗糖尿病患者中体现出独特优势。从药物的作用机制来看，GKA类药物和其他降糖药不同，其通过恢复人体正常的调糖机能，重塑血糖稳态。肖新华教授强调，GK是维持血糖稳态的关键酶，是调节人体控糖激素分泌的重要靶点，能够感知葡萄糖水平。多格列艾汀作为GKA类药物，能够激活受损的GK活性，修复机体对葡萄糖的稳态水平的调节能力，提升T2DM患者血糖调控能力，为中国糖尿病患者和临床医生提供全新治疗选择和血糖管理新思路。首都医科大学附属北京朝阳医院王广教授指出，多格列艾汀通过异位变构调节实现血糖稳态调节，其能够修复GK功能，改善T2DM患者胰岛素早相分泌，助力恢复患者血糖水平。当机体血糖升高时，多格列艾汀与GK结合，GK活性增强，快速调动血糖调控核心器官各司其职，降低血糖浓度；当血糖浓度低时，多格列艾汀与GK不结合，减少了低血糖的发生风险。多格列艾汀为糖尿病治疗提供了一种与众不同的思维逻辑，其重塑血糖稳态的全新机制引人瞩目。王广教授表示，在单药使用方面，多格列艾汀在初治T2DM患者中兼具有效性和安全性，同时显著改善新诊断T2DM患者胰岛β细胞功能，是新诊断T2DM患者的优选治疗方案。在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的患者中，联合多格列艾汀治疗疗效同样显著。医生需要根据患者个体情况，科学使用GKA类药物，以便为糖尿病患者提供有效、平稳降糖的新选择。血糖稳态是保证机体重要脏器正常运转的基础，由血糖稳态系统中各调糖器官、组织共同维持。T2DM患者普遍不能自主维持血糖稳态，GK功能下降是重要因素之一。全球首个GKA类药物多格列艾汀能够激活GK，修复血糖调控核心器官对葡萄糖的感知作用，重塑血糖稳态，有望为T2DM的治疗提供新策略。[1]Sun, Hong, et al. Diabetes research and clinical practice 183 (2022): 109119.[2]IDF糖尿病地图2021版.https://diabetesatlas.org/data/en/country/42/cn.html.[3]中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版） [J] . 中华内科杂志, 2022, 61(1) : 12-50.[4]Matschinsky FM, et al. Handb Exp Pharmacol. 2011;(203):357-401.[5]Dalong Zhu, et al. Nat Med. 2022 May;28(5):965-973.[6]Wenying Yang, et al. Nat Med. 2022 May;28(5):974-981.[7]Li Y, et al. BMJ. 2020 Apr 28;369:m997.
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