辩《另一种解读，给“精准医疗”泼点冷水》
作者：周明 杨农
中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院
肺/胃肠肿瘤内科
前日，在《肿瘤资讯》读到一篇针对时下热点“精准医疗”的文章《另一种解读，给“精准医疗”泼点冷水》，作为在精准医疗中走得较靠前的肿瘤医生，读此文后，我们有话如骨鲠在喉，不吐不快。
临床一线医生不必对“精准医疗”的定义咬文嚼字，因为当我们熟练应用循证医学证据，在临床实践中谨慎探索时，我们就是在践行精准医疗。
《另……》中提到，精准医疗是给所有人在正确的时间用上正确的药。我们认为，这是精准医疗的最终目标，但不是开始。受制于转化医学和药物研发的滞后性，精准医疗尚不能覆盖所有人群，但精准医疗最终是要覆盖所有患者的。
在正确的时间用上正确的药，讲的是治疗选择策略，肿瘤治疗进展依赖于高级别循证医学证据的积累。临床工作中，指南范围内，我们熟练掌握并应用循证医学证据；指南盲区，我们依据疾病分子生物特征及药物机理谨慎的探索，为每一例患者探索最合理的治疗策略，就是精准医疗的开始。
由于不能google，在pubmed上以”PrecisionMedicine”检索一下，文章众多，我们选择了2015年宾夕法尼亚大学医学院院长J.Larry Jameson在新英格兰医学杂志发表的文章，Jameson认为“精准医疗定义为，靶向于患者建立在遗传学、生物标志物、表形以及社会心理等个体化需求之上的治疗”。（Wedefine precision medicine as treatments targeted to the needs of individualpatients on the basis of genetic, biomarker, phenotypic or psychosocialcharacteristics that distinguish a patients with similar clinical presentations）这个观点，我们作为一线肿瘤医生，坚信之，笃行之。
接下来，《另……》文作者的观点渐行渐远，作为医者，我们在此不谈政治，只谈精准医疗到底准不准。
作者提到“如果用打靶来比喻精准医疗，真正的精准应该是指哪打哪，而现在的所谓精准医疗却是打哪指哪”。此观点，我们持不同的意见。真正的精准医疗不仅指哪打哪，还打的准，打的狠。讨论精准医疗前，我们要排除掉那些打着精准医疗的大旗，但做着划地圈钱事情的医疗活动，包括一些被证实无效或疗效极低的LAK、CIK等治疗（这些治疗由于疗效、特异性低而被FDA否决）。但精准医学的发展需要时间，真正的精准医学从来都是不容易的。
肿瘤学是精准医疗发展最快的领域，基于分子病理诊断并选择靶向药物，最大的诠释了精准医疗的概念。尤其在非小细胞肺癌、慢粒白血病、胃肠道间质瘤和乳腺癌等很多肿瘤治疗领域，已经有靶可打，有药可用，且新靶、新药层出不穷。
回顾靶向药EGFR-TKI（表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂）在晚期非小细胞肺癌的发展，可以看到它走了一大段弯路。早期研究并未明确获益人群，经过IPASS研究，发现“女性，不吸烟，腺癌，亚裔”的获益更佳，伴随分子病理诊断的发现，科学家逐渐明确EGFR敏感突变可能是EGFR-TKI的疗效预测因子；通过EURTAC、OPTIMAL等针对靶人群的前瞻性、阳性对照III期临床研究后，特罗凯、易瑞沙一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的循证医学证据才得以建立并巩固。这仅仅是开始，后续精准医疗的问题，如TKI如何配合化疗序贯治疗、TKI耐药突变的确定及药物研发，均开展了大量的研究探索，为了让患者获益，实现“在正确的时间给患者用上正确的药”，企业和临床医生发起了大量研究。TKI的耐药机制被逐渐揭开，针对T790M、MET扩增等机制的药物疗效逐渐被确认，很快进入临床。由此可见，在临床实践中，要做到精准医学，太不容易，但是再难我们也取得了长足的进步！
此外，从基础研究转化到临床应用需要时间，转化的工作包括靶点的探索、靶点在人群中的验证、药物的研发、临床研究开展等，FDA约有一半的药物在没有开展三期临床研究或者在三期临床研究后宣告流产，这花掉的不仅是真金白银，还有大量时间。
值得欣慰的是，我们正沿着正确的方向前进。分子靶向、免疫靶向治疗进展迅速，未来的临床研究将向着更加精准的方向设计，basket、umbrella等研究设计模式更加适合突变率较低的驱动基因，未来更多靶向药物将在一期研究中纳入潜在获益人群，而没有药物作用靶点的患者绝不可接受到无意义的治疗。
《另…...》文作者认为的“今天的“精准医疗”所能做的不是真正的去提高疗效，而最多只是能降低一些副作用。因为是针对现有药物的精准治疗，药已经研发出来了，弹已出膛了，所以谈精准，也就是打哪指哪了”。此观点我们反对，精准医疗就是要指哪打哪！作用机制不明确、没有明确疗效预测因子的治疗，不是真正的精准医疗。在很多肿瘤治疗中，我们已经做到了指哪打哪。如克唑替尼治疗ALK+非小细胞肺癌，利妥昔单抗治疗CD20+淋巴瘤，伊马替尼治疗BCR-ABL融合的慢粒白血病和C-kit突变的GIST，曲妥珠单抗治疗HER-2过表达的乳腺癌，不胜枚举。
《另…...》文作者肯定诊断对精准医学的重要性，这一点我们非常赞同，但不同意后续的观点。作者认为精准医学的诊断精髓是鉴别诊断，作为一线肿瘤医生，我们认为应该是分子病理诊断，而且应当在疾病变化过程中寻机连续进行分子病检。液体活检、CTC、ctDNA-digital-PCR等技术的完善将帮助临床医生实现精准的二次分子病理诊断，探索可能的耐药机制和靶点，以达到正确的时间使用正确的药物。
至于作者提到的病因诊断，可能作者并没有深入的了解临床工作。目前医学领域内大部分疾病都难以进行精确的病因诊断，尤其在肿瘤学领域。这并不是精准医学准不准的问题，而是限于目前疾病的复发性和科学研究发展的限制。我们通过大量的文献阅读，仍会难以明确某种肿瘤的亚型或个例的发病原因，但可以确定的是，肿瘤是一种环境-遗传高度相关的疾病，并且肿瘤个体之间、同一个个体内的不同肿瘤细胞之间，存在极强的异质性，这不仅使得肿瘤的病因难以解释，也使得治疗变得异常困难，我们难以用同一种治疗方法消灭所有的肿瘤细胞。
基因组学可以告诉科学家个体是否存在肿瘤易感基因，并预测罹患某些肿瘤的可能性。例如，BRCA1、BRCA2等基因和乳腺癌发病的高相关性，TP53、PTEN基因突变和众多实体瘤的相关性。但由于遗传-环境因素的复杂性，具有易感基因的患者未必发生肿瘤，而吸烟的患者也可能不得肺癌。环境致癌物、表观遗传学等研究领域将和肿瘤基因组学共同揭开肿瘤的病因机制，基因组学计划后我们不能透彻的研究疾病，是因为我们不能完全理解基因组学的所有信息，除了编码基因，还有非编码基因的调控、表观遗传学等因素影响疾病的发生发展，遗传学密码是我们最重要的内在因素，因此我更加认定基因组学“图纸”的重要性，在未来，不仅要看“基因图纸”，还要正确的解读“基因图纸”的真正信息，不仅要看得懂“图纸”，还要看的见“图纸”外的风景，明确基因和环境间的相互作用。
精准医疗是一种治疗理念，同个体化医学的概念相近，发展精准医疗永远是为了患者的获益。在现在，小分子TKI、单抗等靶向药物已经做到“指哪打哪”，CAR-T（融合抗原受体T细胞）作为新的治疗，从诞生就携带着精准医疗的理念特点，但犹如EGFR-TKI、ALK-TKI的探索道路一样，精准医学仍有许多待解答的问题。随着基因组学、表观遗传学、分子病理、药物研发等相关领域的发展，我们将逐步完善精准医疗，为患者谋取最大获益。
精准医学，不是到得太早，而是来得太晚；不是炒得太热，而是热得太慢！
（更多肿瘤精准医学热点问题，未完待续，欢迎参与交流）
作者简介
周明：医学博士、肿瘤内科医师
杨农：主任医师、硕导、科主任
团队专注于肺癌、胃肠肿瘤的规范化诊疗、分子靶向治疗及最新抗癌药物临床研究，在肺癌精准靶向治疗、胃肠肿瘤靶向治疗上积累大量成功案例，尤其对疑难病例、化疗耐药、靶向药耐药病例有非常丰富的临床实践经验。建有中南地区最大的肺癌分子靶向治疗患者群。
（图：杨农 主任）
回复：精准医学
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