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RNAs之间的网络调控:ceRNA与其miRNA海绵作用

 转录组学的高通量测序可以同时对mRNA,lncRNA,miRNA和circRNA进行研究,关注基因的表达差异变化是其中一方面主要的研究内容,除此之外,学者们更为感兴趣的是这些RNA分子之间有着怎样的互作调控网络关系!

近年来为大家所熟知的ceRNA(competitive endogenousRNA,竞争性内源RNA),它不是某一种RNA分子,ceRNA包括mRNA、假基因转录物、长链非编码RNA(lncRNA)和环状RNA(circRNA)等。ceRNA假说认为,内源性RNA分子具有miRNA作用位点,可以竞争性的与miRNA结合,从而间接调控miRNA靶基因的表达,这种竞争性结合miRNA的作用又被叫做miRNA海绵作用(microRNAsponges)。

今年4月4日,《Nature Reviews Genetics》上发表了一篇题为“EndogenousmicroRNA sponges: evidence andcontroversy”的综述,该文中提出了ceRNA假说的一些理论依据和争议之处。

ceRNA假说于2011年由哈佛医学院Pier PaoloPandolfi研究小组提出,它是一种基因表达调控模式,是指mRNA之间可以通过miRNAs反应原件(MREs)达到相互调控的目的。ceRNA假说的提出赋予了mRNA和非编码RNA新的、更为广泛的生物学功能。各种类型RNA之间通过RNA-RNA对话所构成的调控网络在生物学和病理生理过程中发挥作用。

自该假说提出以来,有大量的研究结果为它提供了支持,但是也引发了一些质疑。在该综述中,作者们评估了支持和反对ceRNA假说的一些证据,以及内源性miRNA海绵(miRNAsponge)互相作用的影响。如环状RNA cIRS7(也叫做CDR1‑AS)可调控中枢神经系统中miR-7的活性;cirITCH可通过海绵作用吸附miR-7,miR-17 和miR-214,从而调控食管鳞状上皮癌细胞(ESCC)中泛素蛋白连接酶E3(ITCH)的表达。此外,研究者还发现病毒核小RNA(snRNA)也具有miRNA海绵作用,如疱疹病毒产生的尿嘧啶富集的snRNA,它们具有大量的宿主miRNAs(miR-16,miR-27a and miR-142-3p)结合位点。

在ceRNA调控网络中,mRNA的数量占大多数,mRNA3’UTR区域含有高度保守的miRNA结合位点,它们之间存在负调控关系,其他RNAs对miRNA的竞争性结合作用,从而间接使靶基因mRNA的表达上调。

此外,文章中介绍的内容还包括人工miRNA抑制剂(miRNA海绵)、ceRNAs的实验证据、ceRNA网络、转录组广泛的RNA竞争、增强ceRNA活性的模型以及ceRNA验证的限制性等。

​在结论部分,作者们表示,考察了ceRNA假说的相关证据发现,它在评估与异常转录组变化相关的病理方面有最大的作用,如3’UTRs的广泛重构以及癌症中观察到的多聚腺苷酸化动力学。

2015年8月发表的一篇题为“Competing endogenous RNA in cancer: a new patternof gene expressionregulation”的文章中,作者们表示,目前ceRNA的研究仍然处于起步阶段,每种类型的ceRNA研究例子都较少。一方面,我们需要发现更多类型的ceRNA,另一方面需要探索ceRNA交叉对话是否是一个普遍的、大型的RNA转录调控网络!

参考文献

1.     Thomson D W, Dinger M E. EndogenousmicroRNA sponges: evidence and controversy.[J]. Nature ReviewsGenetics, 2016.

2.     Qu J, Li M, Zhong W, et al. Competingendogenous RNA in cancer: a new pattern of gene expressionregulation[J]. International Journal of Clinical &Experimental Medicine, 2015, 8(10):17110-17116.

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