好突然，因为疫情原因，好几只奇点糕都不能回家过年。（那就留下来赶稿！）
大肘子、炒茧蛹、炸茄盒、炖鱼、酸菜汆白肉、小鸡炖蘑菇……奇点糕从小到大的年夜饭算是就此断更。
到年底了，这时候正是高脂饮食、超加工食品饮食、红肉饮食的“高发期”，而这三种饮食的过度消费都已被证明与心血管疾病（CVD）风险提升相关[1-3]。
既然提到年夜饭，那我们今天就来讲讲大肘子，那我们今天就来讲讲餐桌上的常客——红肉饮食对心血管的危害。
猪、牛、羊、兔等哺乳动物的肉都属于红肉。近些年来大量研究表明，红肉中富含的左旋肉碱，经肠菌消化后会先后产生三甲胺（TMA）和三甲胺-N-氧化物（TMAO）这两种代谢产物。而TMAO在动脉粥样硬化、卒中等CVD的发生发展中起着重要的作用[4]。
更多的红肉，更多的TMAO。这也就是为什么说，红肉饮食（每日红肉来源卡路里占比25%）与CVD风险提升有关。
近日，来自美国克利夫兰研究中心的Stanley L. Hazen和他的同事们在《自然·微生物》上发表了一篇文章，进一步揭示了红肉饮食是如何在肠菌的操控下损伤心血管的[5]。
他们根据近3000人的样本分析结果提出，代谢物γ-丁酰甜菜碱（γBB）在这之中也起着重要作用。具体来看，摄入红肉后，左旋肉碱在肠菌的作用下，会先产生中间代谢产物γBB，进一步生成TMA（三甲胺），经循环进入肝脏后在氧化酶的作用下生成TMAO。
他们还经测序发现，依赖于基因簇gbu，人类肠道中的E. timonensis菌群能够将γBB代谢合成TMA。或可以此作为治疗靶点，以有效预防或降低与红肉饮食相关的CVD风险。
论文首页截图
早在2014年时，Hazen博士和他的同事们就在《细胞·代谢》上发表一项研究成果，发现了在摄入红肉后人类肠菌代谢产生TMA/TMAO的途径：左旋肉碱→γBB→TMA/TMAO[6]。
随后他们又于2018年发现，能够促进左旋肉碱→γBB转化的肠菌并不少（如Proteus mirabilis，Escherichia fergusonii，Klebsiella pneumoniae），而有效促进γBB→TMA/TMAO转化的人类肠菌主要就是E. timonensis[4]。
在杂食主义者的肠道内，E. timonensis菌群是促进γBB→TMA/TMAO转化的主要肠菌；而在长期素食及纯素食主义者的肠道内，这种菌群丰度较低，促进γBB→TMA/TMAO转化的能力很弱，所以这类人即使短期摄入大量红肉也几乎不会代谢产生过量的TMAO以至于损伤心血管。
基于这些研究结果，Hazen和他的同事们决定进一步考察γBB与CVD风险之间的关系，以及E. timonensis菌群在左旋肉碱→γBB→TMA/TMAO这一通路中的具体作用。
哪些肠菌具体干了点儿啥，还有待更多探索
首先，他们展开了一项大型临床队列研究，共纳入2918人，随访时长3年。
分析结果显示，在调整体重指数、肝功能、高敏c反应蛋白等相关因素后，血液中γBB水平与CVD风险呈正相关；且血液中γBB水平越高，患者发生CVD相关不良事件（死亡、非致死性心肌梗死、中风）的风险越高。
另外，在血液中含高水平γBB的参与者中，TMAO水平高的人CVD不良事件风险是最高的；相比之下，γBB水平高、但TMAO水平低的参与者，CVD相关不良事件风险有所减少。这一现象与之前所发现的左旋肉碱→γBB→TMA/TMAO通路相符。
a：与CVD、冠状动脉疾病（CAD）、外周动脉疾病（PAD）风险呈正相关
b：与CVD相关不良事件（MACE）风险有关
c：不同TMAO水平下，与MACE风险之间的关联
为进一步观察γBB→TMA/TMAO介导的心血管损伤作用，研究者们将E. timonensis等肠菌定植于无菌小鼠以及颈动脉损伤小鼠。
他们发现，在小鼠肠道内定植E. timonensis菌群能够有效将γBB代谢转化为TMA/TMAO，使得小鼠血液中TMAO水平升高，并导致颈动脉损伤小鼠的血栓形成率提高。
值得一提的是，E. timonensis菌群的丰度还受γBB水平的影响。
在给无菌小鼠灌胃左旋肉碱时，如果小鼠肠道内同时定植有P.penneri，这种能够促进左旋肉碱→γBB的菌群，与单独定植相比，E. timonensis菌群的丰度提升15倍。
f：如果有P.penneri代谢产生更多的γBB，E.timonenis丰度更高
g、h：定植有E.timonenis菌群时，小鼠血栓形成、血流停止更快
接下来，根据对E. timonensis菌群的RNA测序等一系列分析结果，Hazen和他的同事们确定了一个由6个关键基因组成的基因簇，并命名为gbu（gamma-butyrobetaine utilization）。
只有在γBB存在的情况下（只有左旋肉碱还不行），gbu基因簇中6个基因（gbuA、B、C、D、E、F）的表达量才会增加，gbuA表达量甚至增加近40倍。并用大肠杆菌BL2(DE3)鉴定出，gbuA、gbuB、gbuC和gbuE这四个基因对于γBB→TMA/TMAO的转化过程十分重要。
一图看完全部研究结果
最后，研究者们从一项名为APPROACH的饮食干预临床研究中获取了113人的粪便样本信息[7]，分析了gbuA表达量、TMAO水平、不同膳食饮食（红肉、白肉、素食）之间的关系。
结果表明，参与者的粪便中gbuA表达量与血液中TMAO水平、富含红肉的饮食显著相关。如果参与者先进行红肉饮食、而后过渡到素食饮食，粪便中gbuA表达量会明显下降。
对此Hazen和他的同事们认为，饮食结构的调整可能有助于降低与饮食-TMAO相关的心血管疾病风险。
gbuA表达量、TMAO水平、饮食之间的相关性
总的来说，Hazen和他的同事们通过对2918人进行3年随访分析得出，在由肠菌介导的红肉损伤心血管的机制中，代谢物γBB起着关键作用，血液中γBB水平与心血管疾病风险呈正相关。
不仅如此，他们还补上红肉/左旋肉碱→γBB→TMA/TMAO这条通路中的关键一环，发现了人类肠菌E. timonensis促进γBB→TMA/TMAO转化的关键基因簇gbu。
目前，研究者们已经展开相关工作，将E. timonensis的基因簇gbu作为治疗靶点来开发药物。
前不久还有文章提出，模拟断食能够缓解高脂饮食的危害，让你炸鸡吃到爽[8]。那等研究者们开发出靶向基因簇gbu的药物，是不是也可以大肘子自由了？
参考文献：
[1]. Yoo W, Zieba JK, Foegeding NJ, et al. High-fat diet-induced colonocyte dysfunction escalates microbiota-derived trimethylamine N-oxide. Science.
[2] Ultra-processed foods: A global threat to public health. UPFs_Fact_Sheet_May2021 (globalfoodresearchprogram.org)
[3]Kwok, C. S. et al. Dietary components and risk of cardiovascular disease and
all-cause mortality: a review of evidence from meta-analyses. Eur. J. Prev.
Cardiol. 26, 1415–1429 (2019).
[4]Koeth, R. A. et al. l-Carnitine in omnivorous diets induces an atherogenic gut
microbial pathway in humans. J. Clin. Invest. 129, 373–387 (2018).
[5]https://www.nature.com/articles/s41564-021-01010-x
[6]Koeth RA. et al. γ-Butyrobetaine is a proatherogenic intermediate in gut microbial metabolism of L-carnitine to TMAO. Cell Metab. 2014 Nov 4;20(5):799-812. doi: 10.1016/j.cmet.2014.10.006. Epub 2014 Nov 4. PMID: 25440057; PMCID: PMC4255476.
[7]Wang, Z. et al. Impact of chronic dietary red meat, white meat, or non-meat protein on trimethylamine N-oxide metabolism and renal excretion in healthy men and women. Eur. Heart J. 40, 583–594 (2019).
[8]https://www.nature.com/articles/s42255-021-00469-6
本文作者 | 张艾迪
联系客服
