“在癌症治疗方面，我们已经围着T细胞转了一二十年了。”法国免疫学家Wolf Fridman说[1]。
现在是时候改变了。
今天，来自美国MD安德森癌症中心[2]、法国国家健康与医学研究院[3]和瑞典隆德大学癌症研究中心[4]的三个独立研究团队，分别在顶级期刊《自然》上发表重要研究成果。
他们的研究得出了同一个结论：肿瘤组织中的B细胞和成熟的三级淋巴结构（后面再解释是啥），是免疫治疗的重要组成部分，与免疫治疗的预后密切相关；甚至患者是否对免疫治疗有反应，或许也取决于肿瘤中的B细胞和三级淋巴结构。
“这三个发现开辟了一个全新的领域——B细胞实际上是癌症免疫疗法的主要驱动力，尤其是免疫检查点抑制剂疗法。”MD安德森癌症中心的Jennifer Wargo教授说[5]，“它们让我们有了新的免疫治疗标志物和潜在的治疗靶点。”
确实如此，在二十一世纪第二个十年，免疫治疗终于迎来了新的发展方向。
▲ B细胞和成熟三级淋巴结促进免疫治疗的可能机制
我们都知道，目前免疫治疗的套路是恢复T细胞的抗癌活力。虽然在很多癌种中取得了一定的效果，但是单药治疗只能让20%-30%的患者从中获益[6]。
越来越多的研究表明，在免疫治疗的过程中，并非是T细胞在孤军奋战，很多其他类型的免疫细胞也参与到了免疫治疗的过程之中，或增强治疗效果，或减弱治疗效果。
B细胞就是其中一个。
前不久我们就报道过北卡罗来纳大学的研究团队的发现：在三阴性乳腺癌中，B细胞是癌症免疫治疗起效的关键。奇点糕还记得，当时有一些读者说，B细胞的作用可能仅限于三阴性乳腺癌，在其他癌种中可能没有类似的效果。
当然，这里并不是说读者说错了。这其实是B细胞自己的锅。
实际上，B细胞与癌症患者存活率之间的关系相当矛盾。有研究认为B细胞是促进肿瘤生长的坏分子，有些研究则发现B细胞与癌症患者的预后好有关，尤其是当B细胞位于三级淋巴结构之中时[7-9]。
▲ 免疫细胞（图源：MD安德森癌症中心）
科学家们的研究结果之所以不一致，归根结底还是因为对免疫治疗和B细胞研究的不够透彻。
随着免疫治疗临床研究覆盖的患者越来越多，可用于基础研究的癌症患者和肿瘤组织样本也就越来越丰富，探索B细胞和三级淋巴结构与免疫治疗之间的关系的时机，终于算是成熟了。
我们先来一起看看MD安德森癌症中心Jennifer Wargo教授团队的研究成果。
▲ Jennifer A. Wargo教授（图源：MD安德森癌症中心）
Wargo教授团队为了研究上面的问题，调用了他们之前组织的一个2期临床研究数据[10]。这个研究是可切除黑色素瘤的免疫新辅助治疗，评估免疫新辅助治疗的安全性和可行性。
实际上，在上述临床研究过程中，Wargo教授团队已经为后续的基础研究做了充足的准备。采集了充足的患者肿瘤组织样本，并完成了分子水平和免疫谱系分析，他们已经察觉到那些对治疗有反应的患者，B细胞标志物显著升高[10]。
为了深入了解免疫治疗与免疫细胞之间的关系，研究人员给所有的肿瘤组织样本做了个RNA测序。
他们很快就发现，与那些对免疫治疗不响应的患者相比，那些对免疫治疗有反应的患者，在治疗前B细胞相关的基因（例如MZB1，JCHAIN和IGLL5）表达水平明显升高。使用微环境细胞群体（MCP）计数法分析，也得到了一致的结果[11]。
▲ RNA测序结果分析
这个结果在其他的黑色素瘤临床研究队列中也得到了证实[12]。当然了，法国国家健康与医学研究院团队在肉瘤上[3]和瑞典隆德大学癌症研究中心在黑色素瘤上[4]，也得到了一样的研究成果。
此外，他们还在一项正在开展的肾癌临床研究（NCT02210117）中发现了类似的B细胞特征。
那么这些B细胞究竟在肿瘤的哪个位置呢？
为了解决这个问题，Wargo教授团队又开始着手研究患者的肿瘤组织。没想到这回又逮到了一个东西——三级淋巴结构。
三级淋巴结构又叫免疫相关淋巴组织，包括粘膜相关淋巴组织、皮肤相关淋巴组织等。有三级就有次级和初级，次级淋巴组织包括脾脏、淋巴结和扁桃体等；初级淋巴组织包括胸腺和骨髓。
对免疫检查点抑制剂有反应的患者，肿瘤组织中的CD20阳性的B细胞和三级淋巴结构密度，以及三级淋巴结构和肿瘤面积比都高于对治疗没有反应的患者，尤其是在治疗刚开始的早期阶段。
▲ B细胞三级淋巴结构与治疗反应之间的关系
多重免疫荧光法分析显示，CD20阳性的B细胞定位在肿瘤的三级淋巴结构中，并且和CD4阳性T细胞，CD8阳性T细胞和FOXP3阳性T细胞，以及CD21阳性滤泡型树突状细胞等共定位。也就是说，上面那些细胞都待在三级淋巴结构里面。
▲ 三级淋巴结构里面除了B细胞还有很多其他的免疫细胞
这也就不难理解为什么三级淋巴结构也与免疫治疗的效果密切相关了，毕竟B细胞在里面。同样，肾癌的临床研究也有类似的免疫组化结果：CD20阳性的B细胞浸润增加，以及三级淋巴结构的密度增加，与患者响应免疫治疗有关。
而且，与三级淋巴结构之外的T细胞相比，三级淋巴结构里面的T细胞活性增加了。
那么三级淋巴结构里面的B细胞究竟是如何增强免疫治疗效果的呢？
进一步分析RNA测序数据，研究人员发现，对免疫治疗有反应的患者肿瘤组织中，不仅表现出B细胞受体重链和轻链的克隆数显著增加，而且B细胞受体的多样性也明显增加。
这表明B细胞在抗肿瘤免疫中发挥积极作用。
▲ B细胞的变化与治疗反应之间的关系
Wargo教授认为，他们的研究表明，B细胞对于免疫治疗后T细胞发挥作用是非常关键的。这些B细胞可能与三级淋巴结构里面其他的免疫细胞一道，通过改变T细胞的活性和功能，发挥增强免疫治疗效果的作用。
当然，也有可能是其他的机制。例如，记忆B细胞可以充当抗原呈递细胞，可以分泌一系列细胞因子（包括TNF，IL-2，IL-6和IFNγ）激活并募集其他免疫效应细胞，甚至还可以通过产生抗肿瘤抗体来潜在地促进抗肿瘤反应。
如前文所述，法国国家健康与医学研究院Fridman和MD安德森癌症中心Hussein Tawbi领导的研究团队，在肉瘤中也发现了一样的现象。瑞典隆德大学癌症研究中心Göran Jönsson教授团队，则在黑色素瘤中发现了这一现象。
无论如何，这三个研究发现了B细胞与免疫治疗之间的关系，为免疫治疗打开了新的局面。未来，想办法增加B细胞活性和数量，以及肿瘤中三级淋巴结构的密度，或许是治疗癌症的不错选择。
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参考资料：
[1].https://medicalxpress.com/news/2020-01-scientists-powerhouses-tumours.html
[2].Helmink, B. et al. B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-019-1922-8 (2020).
[3].Petitprez, F. et al. B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-019-1906-8 (2020).
[4].Cabrita, R. L. et al. Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-019-1914-8 (2020).
[5].https://www.mdanderson.org/newsroom/b-cell-enrichment-predictive-of-immunotherapy-response-in-melanoma-sarcoma-and-kidney-cancer.h00-159378789.html
[6].Brahmer J R, Drake C G, Wollner I, et al. Phase I study of single-agent anti–programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates[J]. Journal of clinical oncology, 2010, 28(19): 3167.
[7].Colbeck E J, Ager A, Gallimore A, et al. Tertiary lymphoid structures in cancer: drivers of antitumor immunity, immunosuppression, or bystander sentinels in disease?[J]. Frontiers in immunology, 2017, 8: 1830.
[8].Dieu-Nosjean M C, Goc J, Giraldo N A, et al. Tertiary lymphoid structures in cancer and beyond[J]. Trends in immunology, 2014, 35(11): 571-580.
[9].Sautès-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, et al. Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2019: 1.
[10].Amaria R N, Reddy S M, Tawbi H A, et al. Neoadjuvant immune checkpoint blockade in high-risk resectable melanoma[J]. Nature medicine, 2018, 24(11): 1649.
[11].Becht E, Giraldo N A, Lacroix L, et al. Estimating the population abundance of tissue-infiltrating immune and stromal cell populations using gene expression[J]. Genome biology, 2016, 17(1): 218.
[12].Blank C U, Rozeman E A, Fanchi L F, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma[J]. Nature medicine, 2018, 24(11): 1655.
本文作者 | BioTalker
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