2018年初，《科学》杂志连发三篇论文，实锤了肠道微生物在免疫治疗中起着决定性的作用；2020年底，首个粪菌移植联合免疫治疗的临床研究数据发布，通过肠菌让耐药患者也能从免疫治疗中获益从假设走向现实。
那么肠菌到底是用什么惊天手段勾动免疫杀招的呢？
今日，《科学》杂志发表了洛克菲勒大学科学团队的最新研究成果，研究者们发现，部分肠球菌，尤其是屎肠球菌（Enterococcus faecium），表达的一种酶SagA是肠菌能够加强免疫治疗效果的关键。SagA能够释放细菌细胞壁中的肽聚糖片段，并激活先天免疫，诱导有利于免疫治疗的微环境，增强免疫治疗效果。[1]。
这么一看，具有类似活性的肽聚糖和多肽，或许能够成为免疫治疗的神助攻呢！
多种肠菌存在独特的促免疫治疗机制，包括今天要介绍的肠球菌
肠道微生物和免疫治疗的关系不是什么秘密，在过去的诸多研究中，科学家们都尝试了寻找与免疫治疗效果关联最强的菌种，其中反复出现的名字，就有肠球菌（Enterococcus）。在此前的一项队列研究中，科学家们就发现，响应PD-1抑制剂治疗的患者体内肠球菌更多[2]。
肠球菌是比较有名的益生菌了[3]，近年来还有研究发现，肠球菌能够触发免疫信号通路，参与调节感染[4]、自身免疫性疾病[5]和移植物抗宿主病[6]。
看起来，肠球菌是真的身怀“绝技”。
为了挖掘出肠球菌的秘密，研究者们在小鼠中开始了探索。
研究者先用氨苄青霉素、粘菌素和链霉素三种广谱抗生素喂养小鼠两周，以便清除掉小鼠体内有可能干预肠球菌定植的其他菌。之后给小鼠提供含有不同肠球菌的饮用水，并在小鼠皮下植入B16-F10黑色素瘤细胞，然后使用PD-L1抗体治疗。
研究者首先探究的是两种人体内最常见的肠球菌，屎肠球菌（E.faecium）和粪肠球菌（E.faecalis）。结果显示，喂养了屎肠球菌本身并不会影响肿瘤的生长，但屎肠球菌+免疫治疗，效果可是比单独免疫治疗好得多，肿瘤生长大幅度减缓了。
屎肠球菌能大大提升免疫治疗效果（实心绿）
有意思的是，两种菌里只有屎肠球菌有这种神奇的作用，粪肠球菌就不行。
研究者还顺势分析了其他的一些肠球菌，发现E.durans，E.hirae，E.mundtii等肠球菌家族成员也存在协助免疫治疗抗肿瘤的作用。
看来这是一门家传手艺了！那么它们到底是怎么起效的呢？
之前，研究者们曾经发现，屎肠球菌的肽聚糖成分有些特别，它们是协助宿主抵抗肠道病原体的关键[4]，因此这次，研究者们也自然地把目光放到了细胞壁的组成成分肽聚糖上。
对比能辅助免疫治疗的四种肠球菌和无效的粪肠球菌等，可以发现两类菌的肽聚糖片段模式明显不同，在起效的屎肠球菌等中，存在大量较小的、非交联的肽聚糖片段，这说明它们的肽聚糖重塑和周转的水平很高。
研究者检查了相关的酶，最终找到了关键，肽聚糖水解酶分泌抗原A（SagA）。当研究者通过转基因技术让粪肠球菌拥有了SagA，它们就也拥有了协助免疫治疗的能力，就算非肠球菌家族的乳酸菌（Lactococcus lactis），获得SagA之后，也能成为抗癌小帮手。
SagA参与肽聚糖分解
当然了，正常情况下我们的体内不会只有这一种菌。研究者分析了小鼠的肠菌，发现虽然广谱抗生素带来了“大清洗”，但还是有残留的其他细菌，在喂养肠球菌2周后，小鼠体内肠球菌占比只有约5%。
研究者也在无抗生素的情况下重复了上面的实验，发现补充屎肠球菌仍旧可以提升免疫治疗的效果。这说明屎肠球菌起效并不需要它在肠道中占领绝对地位。
此外，不仅黑色素瘤，在MCA205纤维肉瘤、MC38结直肠癌模型中，屎肠球菌也同样带来了助力效果。
屎肠球菌助力免疫治疗，在多癌种中起效
那么到底是什么让小小肠菌协助抗肿瘤呢？
原来，SagA分解细菌的细胞壁，释放了肽聚糖片段；肽聚糖被NOD2识别，作为一种刺激分子激活了先天免疫，营造了有利于免疫治疗的微环境。
SagA产物激活NOD2，并最终诱导有利免疫治疗的促炎环境
研究者检查了小鼠体内的免疫细胞，发现屎肠球菌定植后，肿瘤内CD45+白细胞和CD3+淋巴细胞的总数增加，肿瘤浸润CD8+T细胞占比上升，这表明抗肿瘤的细胞毒性T细胞增加了。
肠菌真是不能小看呀！令科学家们头疼的免疫治疗耐药问题，肠球菌居然一下就拿出了简单又可行的方案，先不说菌本身，单把SagA的产物们拿出来搞一搞，说不定是很好的免疫治疗佐剂呢！
参考资料：
[1]https://science.sciencemag.org/content/373/6558/1040
[2] B. Routy et al., Science 359, 91–97 (2018).
[3] H. Hanchi, W. Mottawea, K. Sebei, R. Hammami, Front. Microbiol. 9, 1791 (2018).
[4] K. J. Rangan et al., Science 353, 1434–1437 (2016).
[5] S. Manfredo Vieira et al., Science 359, 1156–1161 (2018).
[6] C. K. Stein-Thoeringer et al., Science 366, 1143–1149 (2019).
[7] https://science.sciencemag.org/content/373/6558/966
本文作者 | 代丝雨
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