它来了它来了，它带着新的惊喜走来了！
肠道菌群，一个让科学家捉摸不定的神奇家族，一个令奇点糕哭笑不得的常驻嘉宾，虽然它阴晴不定，时而为敌时而为友，虽然它高深莫测，交联关系揭开一层还有一层接一层，但这种与生俱来的神秘感成功俘获了奇点糕的好奇心，作为资深“菌粉”，必须每日一问：肠道菌群，是又出新福利了吗？
近日，来自美国德州大学安德森癌症中心的Jennifer A. Wargo团队在《自然·医学》杂志上发表重要研究成果[1]，报道了肠道菌群能同时预测免疫检查点阻断联合治疗（CICB）的疗效和不良反应，并初步探索了肠道菌群引起CICB相关肠毒性的潜在机制。
他们发现，肠道拟杆菌丰度升高与外周血T细胞库多样性增加有关，可作为预测CICB不良反应的生物标志物；而且证实肠道菌群可以通过上调黏膜中的白介素-1β（IL-1β）介导肠道毒性，使用白介素-1受体（IL-1R）阻断剂治疗，能够有效减轻患者肠道炎症。
论文首页截图
目前，CICB（如抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体联合治疗）是提高免疫治疗应答率的有效策略之一，但该方案容易诱发免疫相关不良反应事件（irAEs），导致患者诸多器官受累，而出现严重的毒性反应。
而且，在不同的治疗方案中，irAEs的发生时间和毒性谱各不相同[2-3]。最近一项荟萃分析表明，CICB相关的不良反应发生率高达86.8%，而3级及以上不良反应率约为35.9%[4]。
因此，筛选并鉴定免疫治疗相关不良反应的生物标志物，仍是当前肿瘤免疫学领域所面临的关键问题之一，亟需深入探究。
Wargo团队开展的这个研究共纳入77名黑色素瘤患者，其中约84%的患者处于晚期，约74%的患者之前未接受过系统治疗。在接受抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体联合治疗过程中，发生不良反应的患者约93.5%，不良反应处于3级及以上的患者约占49%。
77名患者接受CICB治疗的临床结果和相关生物标本分析流程图
随后，研究人员将分析重点瞄准77名患者的肿瘤组织、肠道微生物群以及血样。治疗前肿瘤样本的全外显子组测序结果表明，对CICB治疗反应性高的患者往往具有更高的总突变负荷（TMB）和CD8 T细胞浸润，且拷贝数丢失负荷比未应答患者的低。
但遗憾的是，这些指标在应答和未应答患者之间的差异无统计学意义，所以并不适合用作预测CICB临床疗效的生物标志物。
应答和未应答患者肿瘤活检中的生物指标差异
于是，研究员们立刻转变战场，利用16S rRNA测序技术对肠道微生物群组成进行了对比分析，他们发现粪便拟杆菌（Bacteroides stercoris）、狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）和马西里福涅拉氏菌（Fournierella massiliensis）等可能与CICB疗效有关。
患者的肠道微生物群组成对比
此外，他们还建立了同系移植瘤小鼠模型，通过分析小鼠的肠道菌群成分，发现对CICB治疗反应性高的小鼠和黑色素瘤患者存在部分相同的菌群组成，如狄氏副拟杆菌。
狄氏副拟杆菌的丰度在对CICB应答的小鼠体内显著增加
虽然在肿瘤活检的分析中惨遭碰壁，但好在肠道菌群不负众望，临床患者和小鼠的体内数据结果表明，以狄氏副拟杆菌为代表的这部分重叠菌群，能作为一种可靠的生物标志物来预测CICB的疗效。
按照之前的报道，免疫治疗的临床有效率似乎与irAEs的发生率有关[5-6]。既然肠道菌群有预测CICB疗效的潜力，那么是否可以同样用来预测CICB相关的毒性反应呢？
为了弄清楚这一点，研究人员首先利用MCA205和RET两种肿瘤模型，对肠道菌群介导CICB相关肠道毒性的病理机制做了探究。结果显示，肠道菌群可通过上调IL-1β诱发免疫治疗相关的肠道炎症，而且给予IL-1R拮抗剂阿那白滞素治疗后，小鼠回肠炎有明显减少的迹象。
接受不同治疗后，荷瘤小鼠回肠炎症的对比情况
但抗生素治疗这边的情况显得有些差强人意，尽管小鼠回肠炎也有降低的趋势，可整体效果并不显著。
上述一番调查取证，成功为肠道菌群助纣为虐的形象再添一笔重墨，看来肠菌与irAEs的发生大有关联，那何不将计就计，利用肠道菌群的变化反过来预判CICB相关的不良反应？
理想很丰满，但能否成为现实还需要更为严谨地考证。通过对比分析患者的基线肠道菌群样本，研究者发现，肠道拟杆菌（Bacteroides intestinalis）和巴氏杆菌（Intestinibacter bartlettii）能够区分3级及以上不良反应的发生。
与3级及以上irAEs发生显著相关的肠道菌群
为了进一步明确特定肠道菌群与肠道不良反应之间的因果关系，Wargo团队向接受CICB治疗的黑色素瘤小鼠特异性移植了肠道拟杆菌，结果发现小鼠回肠部的IL-1β表达水平有上升的趋势，且回肠部损伤显著增加。
接受粪便移植的小鼠肠道中拟杆菌与IL-1β的丰度
最后，研究人员利用现有临床样本中的CICB相关毒性和全身免疫谱，对具有较高irAEs风险患者的免疫学特征进行了鉴定，他们发现，外周血中细胞毒性淋巴T细胞（CTLs）、T细胞多克隆扩增，以及T细胞表面标志物CD28和CD27增加都与CICB相关毒性的发生有关。
总的来说，本研究建立于先前ICB单药疗法的发现之上，尽管部分用于评估的样本数量太少而限制了分析，但整体上比较成功地鉴定出部分生物标志物来预测CICB的疗效和毒性，而且也为除阻断肿瘤坏死因子α受体(TNFαR)之外防治免疫相关毒性提供了新的靶点。
关于预测CICB疗效与不良反应的生物标志物探索之旅到此短暂地画上了句号，相信未来一定会有更精彩的篇章与之衔接。
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参考文献：
1. Andrews MC, Duong CPM, Gopalakrishnan V, et al. Gut microbiota signatures are associated with toxicity to combined CTLA-4 and PD-1 blockade. Nat Med. 2021;27(8):1432-1441. doi:10.1038/s41591-021-01406-6
2. Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015;373(13):1270-1271. doi:10.1056/NEJMc1509660
3. Sznol M, Ferrucci PF, Hogg D, et al. Pooled Analysis Safety Profile of Nivolumab and Ipilimumab Combination Therapy in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2017;35(34):3815-3822. doi:10.1200/JCO.2016.72.1167
4. Zhou X, Yao Z, Bai H, et al. Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitor-based combination therapies in clinical trials: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2021;S1470-2045(21)00333-8. doi:10.1016/S1470-2045(21)00333-8
5. Attia P, Phan GQ, Maker AV, et al. Autoimmunity correlates with tumor regression in patients with metastatic melanoma treated with anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4. J Clin Oncol. 2005;23(25):6043-6053. doi:10.1200/JCO.2005.06.205
6. Das S, Johnson DB. Immune-related adverse events and anti-tumor efficacy of immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 2019;7(1):306. doi:10.1186/s40425-019-0805-8
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