结直肠癌肝转移的手术治疗相关问题

本文原载于《中华胃肠外科杂志》2015年第10期

结直肠癌最常见的转移器官是肝脏。Foster^[1]在结直肠癌患者尸体解剖中发现，肝转移的比例超过一半，而且肝转移也是导致死亡的主要原因。所以，结直肠癌肝转移的治疗一直是结直肠癌治疗研究的重点。

虽然有2/3的结直肠癌肝转移伴有其他器官转移，但对于仅局限于肝转移的患者，局部治疗仍是一种有效的治疗方法。常见的局部治疗包括手术切除、消融（射频、微波消融、冷冻治疗、无水酒精或醋酸注入治疗）、肝动脉灌注化疗或栓塞化疗以及放射治疗。目前已证明，肝转移瘤手术切除能获得明显效果。

在早期，肝切除术对于结直肠癌肝转移治疗的适用范围十分有限，仅适于转移瘤位置局限于半肝并且数量不超过3个、手术切缘大于1cm和无肝门区淋巴结转移的患者。随着肝脏外科技术的发展和化疗方案的改进，现在外科医生选择手术治疗的态度也更为积极，肝转移瘤切除术的适应证已较前有明显改进，见表1^[2]。

有研究认为，只有不足20%的肝转移瘤患者能够进行根治性切除术^[3,4]。影响患者接受根治性手术的主要因素包括肿瘤的大小、位置、数量和肝储备功能。NCCN指南将肝转移瘤分为可切除类与不可切除类，其中不可切除肝转移可归类为潜在可转化和不可转化两类。对于肝转移瘤绝对不可切除的标准，达成的共识包括：不可切除的肝外转移灶，转移瘤超过的肝脏总体积70%或累及6个及以上肝段的患者^[5]。还包括无法耐受手术的身体状态，例如严重的肝功能不全和伴发病。此外，有研究提出，利用风险评分系统来进行手术预后的预测，但因无法取得满意的术后生存预测效果，实际临床应用中效果有限^[6,7]。

在诊治初期被归为不可切除的肿瘤，经过诱导化疗后，有可能转为可切除病灶。对于这类潜在可转化患者，选择诱导化疗后应该每2个月重新评价肝转移瘤是否达到可切除标准，并建议在多学科团队（multidisciplinary team，MDT）会诊的条件下，评估手术切除的可能，团队中应该至少有1位肝胆外科医生参与。能否成功转化取决于许多因素，包括术后剩余肝脏体积能否保证正常的肝功能和能否获得阴性的手术切缘，肝脏外科医生对可切除性的主观评价也尤为重要。对于不可转化的患者，应接受姑息性化疗等替代治疗方案。

一、减轻肿瘤负荷和增加残肝容积

1．新辅助化疗：

结直肠癌肝转移可由于肝肿瘤数目多和体积大而造成肿瘤负荷太大或残肝太小，而不适合切除肝转移瘤。目前认为，即使肿瘤数量较多，在保证手术安全性的情况下，肝切除术配合适当的化疗方案能较理想地延长患者生存期^[8,9]。通过化疗可以减少肝肿瘤负荷（转化治疗），达到可手术切除的标准。Adam等^[10]报道，初始不可切除的1104例结直肠癌肝转移瘤，经过平均10个疗程新辅助化疗后，138例（12.5%）肝转移瘤获得切除，5年和10年生存率分别为33%和23%；而同期初始可切除的335例肝转移瘤患者，5年和10年生存率分别为48%和30%。

2．门静脉栓塞（percutaneous portal vein embolization，PVE）：

可通过PVE来增加残肝容积，提高肝转移瘤外科切除率。经介入行PVE，阻断荷瘤侧的门静脉导致肝叶萎缩，拟保留侧肝脏在几天后即可再生，并且在术后12~14d达到高峰，待肝代偿性增大到足够的体积后，再进行肝切除术。对于肿瘤同时分布于左肝和右肝的患者，可先行一侧肝叶转移瘤切除术，再行对侧门静脉栓塞，待肝剩余体积增大后，再行第2次肝切除术。选择合适的患者行术前门静脉栓塞可扩大手术切除的指证，提高切除率，增加手术的安全性^[11]。如果残余肝的体积小于或等于20%正常肝脏总体积，或经高强度化疗患者的残肝体积小于或等于30%，或合并肝纤维化、肝硬化的患者残肝体积小于或等于40%时，为增加手术切除可能性和提高手术安全性，术前应给予门静脉栓塞治疗；门静脉栓塞治疗3~4周后，应再次用影像学检查评估肝体积和增生程度^[12]。需要注意的是，动物实验和临床试验都发现，PVE后若保留侧肝脏有肿瘤残瘤，肿瘤生长明显加速^[13,14]。

3．联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition with portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）^[15]：

通过手术结扎门静脉右支，在拟断肝平面原位离断肝实质，如果拟保留的左肝有肿瘤，同时切除。拟保留侧的肝体积在6~9d内迅速增大，达到足够的剩余肝脏体积后进行第2次肝切除手术。ALPPS有较高的术后并发症发生率，90d内的病死率为9%。因此，目前ALPPS应该在大型医疗中心由具有丰富肝切除经验的外科医生进行。

二、肿瘤手术切缘

NCCN指南专家组认为，手术切除只适用于能够完全切除转移瘤的患者，如果无法达到根治，减瘤手术并不能为患者带来生存获益，所以应保证达到阴性手术切缘。足够的阴性切缘曾经被认为是肝切除术的必要保证。但是，在临床实践中，特别是对于多个转移瘤的患者，为了保证足够的剩余肝体积，术中很难保证10mm的阴性切缘。一项557例肝转移患者的多中心研究发现，5年总生存率和肿瘤复发率在手术无瘤切缘1~4 mm、5~9 mm和≥ 10mm组间差异无统计学意义^[16]。较差的生存和更高的肝内复发率与肿瘤阳性切缘有关，切缘达到1 mm即可获得满意的无瘤生存率^[17]。临床实践中发现，把肿瘤从紧贴的脉管（如肝中静脉）上剔除，也很少局部复发；即使部分患者由于肿瘤与血管邻近或多个肿瘤而无法获得R₀切除，这些患者仍可能获得较好的长期预后。一项研究比较了234例R₀切除与202例R₁切除结直肠癌肝转移患者的预后，中位随访时间为40月。虽然R₁切除组有较高的肝内复发率（28%比17%），但是手术切缘的复发率并不高；R₀组和R₁组的5年总生存率（61%比57%）和5年无瘤生存率（29%比20%）差异没有统计学意义，R₁切除并不是预后不良的独立预测因素^[18]。虽然有研究认为，无法获得无瘤切缘并不一定是严格的手术切除禁忌证，然而，R₀切除必须始终是任何一个外科医生进行手术切除的目标。

三、淋巴结转移与肝外转移

一般认为，伴有肝门部淋巴结转移的结直肠癌已经进展为全身性疾病而无法通过手术得到治疗。所以，肝门部淋巴结转移被列为肝切除术最为经典的手术禁忌证之一。然而，这一观点也受到了后续研究的挑战。研究表明，术前CT对结直肠癌肝转移患者肝蒂淋巴结转移的阳性预测值仅为56%，术中探查的阳性预测值仅43%^[19,20,21]。即使存在肝门淋巴结转移，也不代表一定有全身的远处转移。Jaeck等^[22]对160例结直肠肝转移患者行肝蒂淋巴结清扫术，发现其中有17例病理证实肝蒂淋巴结转移，尽管如此，仍有19%患者的生存时间超过3年；淋巴结转移仅限于肝门的患者，3年生存率可达到38%。因此认为，局限于肝门部淋巴结的转移不是结直肠癌肝转移行肝切除的禁忌证。

对肝转移同时合并肺或卵巢等肝外转移的患者，行肝内和肝外病灶同期切除，部分患者仍可获得较好的长期生存。在一项1369例患者的研究中，9%的患者合并肝外转移并同期行手术切除，尽管切除术后复发率为95%，但是3年和5年的生存率分别达到47%和26%^[23]。一项1629例患者的研究中，171例患者同时接受肝转移及肝外转移瘤切除，16%患者在随访26月时仍能获得无瘤生存^[24]。因此，合并肝外转移不应视为肝转移瘤切除术的禁忌证。

四、结直肠癌肝转移瘤的手术方案

1．同时性结直肠癌肝转移：

对于同时性结直肠癌肝转移的手术治疗方案包括原发肿瘤优先、同期切除或肝转移瘤优先。经典的方案是原发肿瘤优先的分期治疗，即先切除原发肿瘤，再全身化疗，然后切除肝转移瘤。对于原发肿瘤不严重，但肝转移瘤较严重的患者，因影响患者生存的主要因素是转移瘤并非原发肿瘤，若新辅助化疗有效，可先行肝切除术处理转移瘤，再行肠癌切除。对于直肠癌同期放化疗后，可以先切除肝转移瘤，直肠癌切除可以推迟甚至避免。部分肿瘤对新辅助化疗反应敏感，化疗后肝转移瘤明显退缩，可导致术前和术中无法对肿瘤进行定位而增加肝切除术的困难。及时评估化疗后肝肿瘤的情况以准确把握手术时机，通过选择肝脏优先方案，可以避免肝肿瘤定位困难的问题。

如果患者伴有结直肠癌相关的严重并发症，例如严重的肠梗阻、出血或肠穿孔等，应优先切除原发肿瘤。需急诊手术的患者由于缺少详细全面的术前检查资料，且感染发生机会较大，不建议同期切除肝转移瘤，这类患者也通常没有机会接受新辅助化疗。部分合并肠梗阻的患者可以通过内置结肠支架而缓解肠梗阻，避免急诊手术。对于没有合并结直肠相关并发症的患者，原发肿瘤优先方案有利于减少肿瘤进展导致的肠梗阻或出血等风险。

对于计划同期手术，一般建议行肠癌根治术；对于同时切除肝段不超过3个、年龄小于70岁并排除严重合并症的结肠癌患者，可行同期肝切除手术^[25]。目前，在行肠癌根治术同时可以切除多大范围肝组织，还没有共识。应该综合患者相关因素包括年龄、全身状况、伴发病、原发灶手术的复杂性、医疗条件和医生的经验等，按个体化原则决定。

MD Anderson癌症中心报道的156例同时性结直肠癌肝转移，有142例（83%）切除了全部肿瘤，同期联合切除43例（同期联合切除组），原发肿瘤优先切除（经典方法）72例（经典方法组），肝转移瘤优先切除27例（肝转移瘤优先切除组），术后并发症发生率分别为47%、51%和31%；术后病死率分别为5%、3%和0；5年总生存率分别为55%、48%和39%；差异均无统计学意义^[9]。因为3种方案的生存获益并没有显著差别，故目前对选择何种方案并没有统一建议^[26]。

同时性结直肠癌肝转移的手术治疗方案还应该同时考虑到分期手术较同期切除会增加患者手术时间、住院时间和经济负担，因此，除考虑治疗效果和肿瘤特点等因素外，还应当考虑患者对不同治疗方案的心理接受程度以及经济情况，避免因无法接受二次手术或因经济压力放弃治疗而影响总体生存获益。

2．异时性结直肠癌肝转移：

异时性肝转移瘤其治疗有别于同时性肝转移。对于可切除的肝转移瘤，治疗方法包括手术切除肝转移瘤，并根据肿瘤和既往化疗情况，选择围手术期化疗；对于不可切除的肝转移瘤，可进行转化治疗，并密切观察，多学科团队评估后，一旦认为肿瘤可以切除应尽快手术。

肝转移瘤切除术前2到3个月新辅助化疗，可以增加对肿瘤生物学特点的了解，从而选择出有可能通过手术切除取得较好疗效的病例。对于化疗后进展快、恶性度高的肿瘤类型，肝转移瘤切除术疗效不佳。原发肿瘤优先方案中两次手术的间隔时间一方面可能导致肝转移瘤进展，而无法进行肝转移瘤手术切除；但相反，也利于发现全身转移病灶，从而避免无意义的肝切除手术。

五、肝转移癌术后复发的手术治疗

结直肠癌肝转移行肝切除术后，肿瘤有可能在肝脏和肝外复发，如果患者没有肝外转移并身体状态良好可耐受手术，可行再次切除。对于复发间隔超过1年的患者，再次手术能带来更理想的效果。第2次行肝切除术后5年的总生存率为29%~41%，围手术期病死率小于5%^[27,28,29]。

六、消融术

局部消融术在结直肠肝转移治疗中的地位仍有争议。虽然射频或微波消融术创伤较小，肝功能影响小，但研究表明，手术切除患者在局部复发率和5年生存率方面均优于射频消融治疗者^[8,30]。对由于伴发病或者肿瘤位置而不能手术、或术后剩余肝脏不足以维持正常生理功能的患者，可以采用消融治疗。

肝切除术中联合射频或微波消融术适合肿瘤多发或位置较深的患者，因预期术后残余肝脏体积过小而无法手术切除时，可选择先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径小于3cm的转移病灶进行消融治疗，既可提高根治切除率，也可降低术后并发症风险。

七、新辅助化疗与手术切除

对于可手术切除的肝转移患者，新辅助化疗适应证争议较大，请参考相关文献。

对于不可切除的肝转移，新辅助化疗有可能使部分初始诊断为不可切除的肿瘤退缩，从而转换为可切除肿瘤，但同时也会带来化疗诱导的肝功能损伤，如奥沙利泊可引起肝窦阻塞（蓝肝综合征），依立替康可导致脂肪性肝炎（黄肝综合征）^[31]。另外，术前化疗可能使肿瘤明显退缩，导致术前和术中无法对肿瘤进行定位而难以确定切除范围，从而增加肝切除术的困难，所以外科医生需要定期对肿瘤进行评估，把握最佳的手术机会。只要转移瘤退缩到满足手术切除条件并保证患者身体恢复至能够耐受手术时，应该尽快进行肝切除术。化疗超过12周或肝切除与化疗结束后间隔小于4周会增加患者的术后并发症和再次手术风险，并延长住院时间^[32]。

参考文献（略）

（收稿日期：2015-08-05）

（本文编辑：卜建红）