结直肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一。在过去的20年里，无论是结直肠癌术后的辅助化疗、晚期结肠癌的姑息化疗还是在精准理念指导下的靶向治疗等方面均取得了突破性进展，不断优化结直肠癌患者的生存。近日，适值第十九届全国临床肿瘤大会暨2016年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会在厦门召开期间，中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授、复旦大学附属中山医院刘天舒教授作为会议主席，引领结直肠癌领域的专家学者，围绕结直肠癌在辅助化疗中的争议与共识、局部晚期结肠癌的新辅助放化疗、晚期结肠癌的全程管理、结直肠癌的精准治疗等热点问题展开了一场专题研讨会。本文将会议主要内容报道如下。
徐瑞华教授
刘天舒教授
结肠癌辅助化疗进展：共识与争议
陈功教授
中山大学附属肿瘤医院的陈功教授在报告中指出，目前共识认为Ⅰ期结肠癌预后较好，无须辅助化疗；Ⅱ期结肠癌由于异质性较大，预后迥异，辅助化疗的整体获益不超过5%，因此不应常规推荐辅助化疗。目前用于结肠癌辅助化疗的药物仅有氟尿嘧啶类和奥沙利铂，标准疗程为6个月。
一般而言，辅助化疗适用于预后不佳的患者。通过临床病理参数、MMR/MSI、基因芯片检测等预后预测指标有助于明确Ⅱ期结肠癌中需要辅助化疗的群体。病理预测指标可以甄别高复发转移风险的“高危Ⅱ期”患者，T分期是最重要的临床高危因素。MMR 蛋白缺失（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）在Ⅱ期患者中约占20%，dMMR /MSI-H者较少发生淋巴结转移，是预后良好的标志。基因检测技术的预测价值较高，但常规应用还需要假以时日。
疗效预测指标有助于评判Ⅱ期结肠癌辅助化疗的治疗获益。首次在研究中纳入高危因素分层的MOSAIC研究显示，在辅助化疗中增加奥沙利铂，虽不能增加总体Ⅱ期人群无病生存期（DFS）的获益，但高危Ⅱ期人群的DFS获益与Ⅲ期人群相当，提示临床高危因素可以预测疗效。基于此研究，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）共识对于低危Ⅱ期结肠癌，不常规推荐化疗，如化疗则选氟尿嘧啶（5-FU或卡培他滨）单药；对于高危Ⅱ期结肠癌推荐辅助化疗，氟尿嘧啶（5-FU或卡培他滨）类或联合奥沙利铂。
MMR状态对氟尿嘧啶单药的疗效预测价值，目前仍有争议。多数研究显示dMMR预测氟尿嘧啶疗效不但不能获益，还可能受损。因此Ⅱ期结肠癌患者如考虑氟尿嘧啶类单药治疗，推荐行MMR检测，dMMR预示着对氟尿嘧啶单药化疗无效。而MMR状态对含奥沙利铂方案有阳性预测价值，dMMR者也可从中获益。
Oncotype DX 12基因检测系统的疗效预测研究显示，复发风险（RS）评分可以预测奥沙利铂的绝对获益。但该技术应用于临床尚有距离。
总之，对于低危的dMMR患者，一般不主张辅助化疗，单纯观察即可；对于dMMR合并高危的Ⅱ期结肠癌，主张联合化疗；pMMR不影响化疗疗效，按临床常规治疗即可。
Ⅲ期结肠癌预后较差，是化疗的绝对适应证。但老年Ⅲ期患者是否也是联合化疗的获益人群？ACCENT数据显示，相比单药5-FU，＞70岁的老年结肠癌患者不能从奥沙利铂联合化疗中获益。MOSAIC研究也证实，5-FU 奥沙利铂的疗效优势并未在年龄≥65岁的患者身上体现；亚组分析也显示，添加奥沙利铂并未给≥70岁患者带来生存获益，还增加了严重不良反应。考虑到老年患者的基础情况，耐受性更佳的口服氟尿嘧啶制剂（如卡培他滨）单药化疗可能更为适合，但还需更多研究验证。
Ⅲ期辅助化疗是否可以使用S-1？JCOCG 0901研究未能证实S-1用于Ⅲ期结肠癌的疗效非劣效于卡培他滨，同时与卡培他滨较多的手足反应相比，S-1有更多胃肠道毒性反应。虽同为口服氟尿嘧啶前体药物，卡培他滨和S-1在结构与作用机制上有较大差别。前者主要通过氟尿嘧啶合成代谢途径增效，胸腺嘧啶磷酸化酶（TP酶）是关键酶；而S-1主要通过氟尿嘧啶的分解代谢途径增效，双氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）是关键酶。已知TP酶在肿瘤组织中的活性通常比正常组织高，依据肿瘤的基因/酶学信息，卡培他滨具有更适合的适应证。
局部晚期直肠癌新辅助放化疗进展与回顾
章真教授
复旦大学附属肿瘤医院章真教授指出，术前新辅助放化疗 手术 辅助化疗是当前局部晚期直肠癌的标准治疗模式。
既往多项研究分别证明了长程新辅助放化疗和短程放疗在直肠癌新辅助治疗中的疗效，对于同步化疗方案，德国一项研究证实，卡培他滨的疗效优于5-FU，是与放疗联合治疗的有效选择。而短程放疗一周即进行手术，往往不能达到较好的降期效果，因此，对于T3期对于降期要求不高的患者人群可以考虑。另外，还有欧洲研究探索将辅助化疗前移到新辅助治疗阶段，与传统新辅助-手术-辅助的策略相比，疗效基本相似，而患者的毒副作用相对较低，符合当前肿瘤治疗中追求高效、低毒的治疗目标。
除了以上目前标准治疗策略，当前仍有一些研究对如何更加优化诊疗策略进行更为深入的探索。其中包括对新辅助治疗与手术治疗的间隔期管理。章真教授详细梳理了多项相关研究，并分析了其中有效或阴性结果的原因，相比于长程放化疗后延长至手术间期时间，短程放疗后手术间期的延长往往能获得更好的肿瘤退缩的效果。此外，还有研究在延长间隔期的同时，在其中加入2周期的化疗治疗，病理完全缓解（pCR）率有一定程度的提高。
对于局部晚期直肠癌患者的辅助化疗，如何依据新辅助治疗疗效调整方案、pCR患者是否需要辅助化疗都是有待于进一步探索的话题。
晚期结直肠癌全程管理的中国临床实践思考
袁响林教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林教授在报告中表示，过去的30年间，以贝伐珠单抗为代表的靶向药物治疗进展显著延长了晚期结直肠癌患者的生存。
大量国际临床研究显示，贝伐珠单抗联合化疗作为一线治疗应用至疾病进展、贝伐珠单抗用于维持治疗或在疾病进展后（跨线）继续应用贝伐珠单抗，均可使患者有生存获益。并且，贝伐珠单抗联合不同化疗方案的治疗效果无差异，是最合适化疗的联合药物。在化疗 贝伐珠单抗基础上联合局部治疗，能进一步优化患者的生存获益。贝伐珠单抗对不同肿瘤特征的晚期结肠癌敏感性有差异，需个体化评估其疗效。另外，靶向治疗相伴的不良反应事件较轻，患者耐受性普遍较好。
袁教授分享了华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科（TJCC）开展的一项单中心配对临床研究。该研究通过比较化疗与化疗联合贝伐珠单抗在晚期结肠癌中的治疗获益，在中国临床实践中验证了贝伐珠单抗在疾病进展后继续使用、在跨线治疗、在维持治疗、联合局部治疗的获益优势。
从治疗靶点看结直肠癌的精准治疗
白莉教授
解放军总医院的白莉教授指出，分子标志物在晚期结肠癌的精准治疗选择中发挥了重要作用。
依据RAS、BRAF、HER2表达状态开展的分类治疗最大化了患者获益，而贝伐珠单抗在各分子亚型的晚期结肠癌中均有良好疗效。
从KRAS到RAS检测，突变患者比例由42%增加至53%。大量研究显示，RAS突变患者接受EGFR抑制剂治疗疗效欠佳，2013年欧盟药监局（EMA）将EGFR抑制剂的适应证改为仅限于RAS 野生型晚期结直肠癌患者。而AVF2107g研究显示，VEGF抑制剂治疗获益不受RAS状态影响。
BRAF突变在结肠癌中的发生率约为5%~20%其与KRAS突变无重叠，是预后更差的标志。开展BRAF检测后，突变患者比例进一步增加至60%。研究显示，BRAF突变患者难以从抗EGFR中获益，而贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI的强化方案，可部分改善BRAF 突变患者的不良预后。近来发现BRAF 基因V600E突变存在两个亚型，未来或将根据突变亚型精准选择治疗靶点。
HER2过表达在结肠癌患者中的发生率为3.0~3.6%。HER2阳性是抗EGFR耐药的驱动因素，HER2阳性晚期结肠癌抗EGFR治疗的疗效更差。HERACLES研究证实了双重阻断HER2治疗HER2阳性结肠癌的有效性。
随着精准医疗概念的提出，个体化免疫治疗在结肠癌领域也取得了一定成绩。正在进行的Ⅱ期临床研究将评价贝伐珠单抗 卡培他滨 atezolizumab用于晚期结肠癌的临床疗效，结果值得期待。（柏杨整理）
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