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循证史话:科克伦

怀疑加上正确的方法导致循证医学的产生,二者缺一不可。


中医缺乏的恰恰是这两种东西。我们常自诩中医“博大精深”,它包含两层含义:一是“博大”,浩瀚的信息量;二是“精深”,医理深奥难懂。是否“精深”且不论,“博大”倒是事实。面对几千年积累下来的浩如烟海的典籍,古代“学者”们总是义无反顾一头扎进去,无怨而无悔,皓首以穷经(皇甫谧和李时珍是典型的代表)。传承和注解是主要的研究方式,极少有人会对巍峨的经典和权威产生疑问。不要说《伤寒论》里的“经方”,就是《本草纲目》里无数荒谬绝顶的“偏方”,也极少有人会问一句:“真的效如桴鼓吗?有证据吗?”对中医来说,它的疗效似乎是不需要证明的。


西方医学传统也是一般的崇拜经典,盖伦和阿维森纳的著作在整个中世纪一统天下,记载于其中的药方和疗法几乎没有人会怀疑。偶尔也有例外,比如十六世纪的帕拉塞尔苏斯,就公然焚烧盖伦和阿维森纳的著作,但是,他的“三原质(硫、汞、盐)学说”并不比“四体液学说”高明,因此,他的红卫兵作风并未给后世带来深刻的影响。这如王清任,没有先进的方法,徒有改错的激情。


科克伦是对传统和权威产生深刻怀疑的第一人,同时,他找到了证明的方法。


科克伦Archiebald L. Cochrane1909~1988出生于苏格兰二战期间,1940年,科克伦皇家医疗队上希腊前线19415月的著名的克里特岛战役德国伞兵部队以奇袭夺取克里特岛的控制权。科克伦在这一战役中被俘虏,随后在希腊和德国度过了4年战俘生活。希腊第二大城市萨洛尼卡战俘营的6个月里,科克伦是2万名战俘唯一的医生适逢战俘营中爆发传染病白喉由于生活条件恶劣,药品极度匮乏(仅有一些阿司匹林、抗酸剂和皮肤消毒药),科克伦感到绝望,估计至少会有数百人死于白喉若在正常情况下,科克伦有很多选择。早在1890年,在Koch研究所,德国学者BehringE.A. Vonl854~1917和日本学者北里就发明了白喉的血清疗法,Behring并因此在10年后获得首届诺贝尔医学奖。而1899年出版的第一版《默克诊疗手册》里更是收集了75种白喉疗法(与《本草纲目》有得一比,单狐臭就有41种疗法)。然而,结果却令科克伦无比震惊,最终仅有4人死亡其中3还主要是死于枪伤。巨大的问号在科克伦脑中盘旋不去,这种医疗条件和最终结果的巨大反差使他迷惑不已:传说中的、现有的医疗措施到底有无效果怎样确定它?是人类医学第一次对医疗有效性产生了深深的怀疑。这种怀疑使科克伦在医疗条件完善时也陷入无所适从的境地。


 战俘转移到德国Elsterhorst后,战俘中有很多肺结核患者,这是一种号称“第一杀手”的严重的传染病,其时链霉素刚刚被发现,还没有完成希尔设计的随机对照试验,也没有在临床广为应用。好在所有的患者都得以集中治疗生活和医疗条件大为改善,能进行结核杆菌的痰涂片检查,病人能够卧床休息,能接受各种传统的治疗,甚至有条件施行当时认为有效的人工气胸和人工气腹成型术。然而,科克伦感到十分迷惑:面对众多的临床治疗方法,该用哪一种何时去用这些疗法有证据证明其有效吗?患者的不断死去使科克伦非常忧虑不恰当的干预反而缩短患者生命显然,必须寻找一种方法来确凿证明这些疗法的可靠性,施之于患者的任何疗法都必须建立在这种可靠性之上!此时的科克伦并不知道“随机对照试验”。


还有一个经历科克伦刻骨铭心,在Elsterhorst的病房一个垂死的苏联战俘因为严重的胸痛而哀号不止。科克伦进行听诊,发现有严重的胸膜摩擦音,表明可能是因为干性胸膜炎,脏层胸膜和壁层胸膜之间有炎症渗出,随着呼吸,两层胸膜就像两块砂纸一般互相摩擦,这是疼痛和摩擦音的原因。可是,仅仅诊断出病因丝毫无济于事,科克伦听不懂俄语没有镇痛药,出于医生的本能,他坐到床上,把痛苦的病人象孩子一样紧紧抱在怀中病人立刻安静下来,医生的爱心胜于任何止痛药!几小时后,病人躺在科克伦的怀里平静地死去。在这几小时里,医生科克伦一定深刻体会到,疼痛并不仅仅是躯体感觉,更是一种情绪体验。导致患者喊叫的真正原因不是胸膜摩擦,而是孤独和绝望引起的巨大精神创痛。更深刻体会到关怀对一个垂危病人的巨大作用有胜于药物者换言之,精神安慰有时可以起到药物治疗的效果。这是为什么无数“实际上无效”的药物有时也会出现“真实疗效”的原因。医生如果放弃人文关怀,甚至会败于结合了“精神安慰”的无证据医术(包括巫术)。


战争结束后,科克伦就像文革结束后的知识青年,如饥似渴的学习充电,很快就获得了流行病学的文凭。当时,临床医学里程碑——随机对照试验(RCT刚刚诞生1948年英国医学研究会(MRC)发表RCT证明了链霉素治疗结核的疗效。1951年美国宾西法尼亚大学的Robert Austrian教授以类似试验证明了青霉素治疗肺炎球菌肺炎的疗效。这些成功无疑给了科克伦重要的启示,他开始倡导并实施临床随机对照试验,并渐渐确信,没有什么比RCT更可靠的疗效证明,或者说,没有经过RCT证明的疗法都是不可靠不可信的。二十余年后,1972 科克伦的经典著作《疗效与效益健康服务中的随机反映》中明确提出:“应用随机对照试验(RCT)之所以重要是因为它比其它任何证据更为可靠”,这一句话是循证医学最铿锵有力的宣言。


科克伦致力于推广并实践新的思想。1947-1948他在美国费城进行了结核的流行病学研究;1948-1960,进行了乡村矿井矽肺的研究同时,贫血风湿性心脏病支气管炎和其他疾病显示了广泛的兴趣。期间提出了两个重要问题:如何确信那些广接受的治疗模式确实利大于弊怎样确保医生在疾病诊治中的一致性这两个问题其实是他在战俘营里困惑的自然延续,解决这两个问题RCT别无他法科克伦为此对冠心病的治疗模式进行随机对照试验,比较住院和家庭治疗两种模式对冠心病的疗效。住院治疗是当时广泛接受且被认为有效的模式,因此,这一试验颇受非议,甚至被指责对那些对照组患者“不道德”。然而,实验的结果完全超出常识,铁的数据证明,真正获益的是家庭治疗。科克伦还设计了一个随机对照试验验证医生在疾病诊治中的一致性由两位口腔外科医生对同一组患者进行检查并处方治疗。结果发现,两位医生仅有的一致性是他们对患者口中牙的计数。这说明,医生对各种诊治措施的有效性缺乏认识,同时说明,各种施行的诊治措施并没有确切证明有效。医生诊疗活动纯属于经验主义,几乎完全无可靠性可言。随机对照试验颠覆了大量的常识,它表明,疗效是一种极其严格的专业判断,它绝不是任何一个个人(病人、医生个体、名人、权威、官员、甚至领袖)所能作出的判断。


 1948年,英国即已出台国民健康保险制度(National Health ServiceNHS),它成为后来世界发达国家的国民健康保险制度的样板NHS有一个对今天的中国病人来说仍然遥不可及的口号“治疗全部免费(all treatment must be free这一制度像共产主义一样无限美好,却隐含有巨大的缺陷,随着时间的推移,暴露出无法调和的矛盾:医疗费用节节攀升医疗资源接近耗竭,无效医疗和过度医疗广泛存在,老百姓“看病难”,官员看病不难但政府难。半个多世纪以后的今天,我们面临了完全一样的问题。在这样的背景下,科克伦提出了足以永垂不朽的理念“有效的治疗全部免费(all effective treatment must be free。只有“有效”的治疗才是免费的,科学和不科学全在于“有效”二字,而“有效”是需要“证明”的。



  1979 年,科克伦提出又一个伟大思想“应根据特定病种疗法,将所有相关的RCT 联合起来进行综合分析,并随着新的临床试验的出现不断更新,以便得出更为可靠的结论”。这就是“系统评价”(systematic reviewsSR)。SRRCT的升华,二者构成循证医学最坚实的基石。


系统评价是一种严格的评价文献的方法,它针对某一个具体的临床问题,比如“小剂量的阿司匹林能否预防心脑血管病?”,采用复杂的流行病学方法,尽可能减少偏倚和随机误差,全面收集全世界已发表的全部临床研究结果,筛选出高质量的文献,再进行定性分析和定量合成,最后得出最为可靠的结论。


系统评价的思想也不是从天上掉下来的,可以追溯到十八世纪。1773年英国《医学与哲学评论》中对当时重要的医学新书进行了严格的评价。1904年著名统计学家Karl Pearson首先用统计学方法对不同研究的数据进行整合。1976年,心理学家Glass首次提出meta分析”这一术语1979CochraneSR的概念引进医学研究。这时,大量的RCT已经产生,但是,大多数临床试验样本量很小,方法学不够严格,得出的结论甚至互相矛盾,让临床医生无所适从。况且每年发表的生物医学论文数量达百万之巨,任何医生都无力全部阅读,遑论评价。必须有专业人员对所有临床试验的质量进行科学的评价,然后形成指南,指导临床实践。这样的背景下,SR可以说是历史的必然。


1987年,Iain Chalmers等根据妊娠与分娩的RCT结果发表了第一个系统评价,它共纳入了自1972以来的7试验结果不一致的高质量RCT该疗法是否利大于弊,根据任一单个的临床试验难以确定。系统评价的结果明确肯定:氢化可的松可以降低新生儿死于早产并发症的危险Cochrane立即对这一SR给予了高度评价,誉之为“临床研究和卫生评价方面的一个真正里程碑”,并不遗余力的号召所有其他医学专业也应该这样做。在此前,由于没有进行相关的系统评价,多数产科医师并未认识到该项治疗措施的效果,高达成千上万的早产儿可能因其母亲未接受相应治疗而死亡。这一系统评价的结果在欧洲推广,减少了欧洲新生儿死亡率的30%50%,引起了轰动,成为循证医学的标志性事件。1992年底,英国国立卫生服务部资助成立了全球第一个循证医学中心,为表彰科克伦的伟大功绩,这一中心被命名为Cochrane中心1993年在英国牛津召开第一届世界Cochrane年会上,正式成立了国际Cochrane协作网其核心任务就是提供高质量的、最新的系统评价。


 Cochrane协作网把孕产妇研究的系统评价作为其徽标,它最外层的两个粗体同心半环图是Cochrane Collaboration两个单词首字母C的变形,形成一个开放式圆形,寓意Cochrane协作网是一个开放性的全球性国际学术组织。内圆包绕的是该系统评价的Meta分析图---森林图:每一横线代表一个试验结果的可信区间confidenceintervalCI,横线越短则试验精度越高,结果越肯定;垂直线(代表比值比oddsratioOR=1将圆一分为二,可用于判断结果差别有无统计学意义,以区别治疗效果。以氢化可的松用于先兆早产孕妇的究为例,具有疗效的试验结果分布于垂直线左侧;假如横线落在垂直线右侧,则表明治疗结果不仅无效,反而弊大于利。横线无论在左侧或在右侧均表明该RCT中的不同治疗措施间差异有统计学意义。而横线与垂直线相接触或相交,则表明治疗结果无效,也就是说治疗和不治疗效果相同,此时该RCT中的不同治疗措施间差异无统计学意义。圆形图内下方的菱形符号代表7RCT的综合结果。符号位于左边表明治疗措施有效,位于右边则表明治疗措施弊大于利,若与垂直线接触或相交。则表明治疗措施无效。


 

 这一徽标包含循证医学的精髓,通过全世界包括中国在内的14个科克伦中心,传遍整个世界,深深烙印在现代医学的烫金封面上。


二十世纪的前夜,狂人尼采宣布“上帝死了”。而科克伦则宣判了权威和经典的死刑,医学进入“证据说话”的时代。



(作者:棒棒医生)

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