【食药监紧急通告生脉注射液】
2015年4月24日，国家食药监通告江苏苏中药业的生脉注射液质量问题：在广东省发生不良事件，个别患者用药后出现寒战、发热症状。经广东省食品药品检验所检验，该批次药品热原不符合规定。江苏食药监已采取对企业进行现场检查、监督企业暂停该品种生产和销售、召回问题批次药品、彻查药品质量问题原因等措施。同时，组织对该企业同一生产周期相关批次药品进行检验，扩大风险评估范围。问题批次生脉注射液总计37638支，在各省市的销售支数如下图，据反馈报道，大部分已使用。[1 ]
【生脉注射液说明书】
【成份】:红参、麦冬、五味子。 [2 ]
【适应症】:益气养阴，复脉固脱。用于气阴两亏，脉虚欲脱的心悸、气短、四肢厥冷、汗出、脉欲绝及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克等具有上述证候者。
【用法用量】:静脉滴注：一次25-60ml，用5%葡萄糖注射液250-500ml稀释后使用，或遵医嘱。
【不良反应】:临床报道有患者用药后产生局部皮疹、药物热等，另外还有失眠、潮红、多汗、寒战、心悸、静脉炎、甚至过敏性休克的病例报告。
【禁忌】:对本品过敏者禁用。
【注意事项】:1.本品是纯中药制剂，有效成份较多，保存不当，可能影响产品质量。所以使用前必须对光检查，发现药液出现混浊、沉淀、变色、漏气、变质等现象时不能使用。
2.对本类药物有不良反应病史或有其他药物过敏史者慎用。
【生脉注射液如何炼成？】
大多数中药注射液发明于文革年代，有几个原因：一来是当时确实是欠缺现代药；二来领袖说，中医是中国对世界的贡献，中西医要结合；三来草药不顶用啊，因此“人有多大胆，地有多大产”的英雄们本着为了把“慢郎中”变成“快郎中”的心情，将中药制成针剂。当时公社级，甚至大队级卫生室都有自制中药注射液。生脉注射液就是上世纪七十年代初由古方“生脉散”制成针剂的。
“生脉散”药方一般认为出自金代李东垣《内外伤辨》：“以人参之甘补气，麦门冬苦寒泻热，补水之源，五味子之酸，清肃燥金，名曰生脉散。孙真人云：五月常服五味子，以补五脏之气，亦此意也。”
后世越传越神奇，有君臣佐使配伍说法：人参甘温，益元气，补肺气，生津液，是为君药。麦门冬甘寒养阴清热，润肺生津，用以为臣。五味子酸温，敛肺止汗，生津止渴，为佐药。三药合用，一补一润一敛，益气养阴，生津止渴，敛阴止汗，使气复津生，汗止阴存，气充脉复，故名“生脉”。《医方集解》说：“人有将死脉绝者，服此能复生之，其功甚大。”至于久咳肺伤，气阴两虚证，取其益气养阴，敛肺止咳，令气阴两复，肺润津生，诸症可平。
1970年代初，当时一些机疗单位将“生脉散”自制成针剂，采用 “水提醇沉法”，即将药材熬成煎煮液，加入乙醇，一些杂质在一定醇浓度下的溶解度下降，去除杂质。下图就是当时生脉注射液制备工艺示意图，对照卫生部部颁标准描述的工艺，基本一致。制程中用活性碳煮沸就是为了吸附药液中热原，但该法对内毒素的去除率无法保证。[2 ] [3 ]
【什么是热原？】
这次食药监通报明确指出，该批次生脉注射液“热原不符合规定”。
热原指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。中药注射液中 “热原”主要指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。热原通常是磷脂多醇与蛋白质结合而成的复合物。磷脂多醇是复合物的活性中心，致热作用最强，其化学组成因菌种不同而有所差异，分子量越大致热作用越强。
中药注射剂中含有热原量达1μg /kg 就可引起人体不良反应，主要为发热，发热反应通常在注入1 小时后出现，热原的存在对供静脉注射用的中药注射剂临床使用危险性很大，随注射剂注入人体后，产生的反应有的发冷、发热、颤栗、恶心呕吐、体温上升等，严重的甚至危及人的生命。
热原可以通过原料、溶剂、容器具带入，制备过程中污染，灭菌不彻底或包装不严也产生热原。原料带入是主要，中药注射剂的原料是各种草药，来源复杂，质量不保证，包装不好，贮存时间太长，受污染等都会产生热原。热原具有耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性、吸附性，能被强酸、强碱、强氧化剂及超声波破坏等特点。在注射剂通常灭菌的条件下，往往不足以破坏热原，因此药品生产中必须保证防止热原污染和污染之后如何设法除去热原。[4 ] 为了控制中药注射液不良反应率，《中国药典》后来规定需要采用家兔热原检测法进行注射击剂热原安全性检查。
【2012 年CFDA对生脉注射液不良通报】
生脉注射液在2007年即列为国家食药监“中药注射剂高风险品种名单”； 2012年名列中药注射剂类不良反应数第7位；2013年名列第9位。[5 ] [6 ]
2012年01月10日，国家食药监发布过《药品不良反应信息通报》,提示关注生脉注射液引起严重过敏反应的问题。2004年1月1日至2011年9月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到生脉注射液严重不良反应/事件病例报告508例，具体表现如下：
【全身性损害】约占 53.2%，主要表现为发热、寒战、过敏性休克、过敏样反应等；过敏反应临床主要表现为：过敏性休克、严重过敏样反应、呼吸困难、喉水肿、剥脱性皮炎等，其中过敏性休克90例，严重过敏样反应的89例，两者共计179例，约占严重病例的35.2%。
【呼吸系统损害】约占20.7%，主要表现为呼吸困难、胸闷、憋气、喉水肿等；
【心血管系统损害】约占11.4%，主要表现为心悸、紫绀、心律失常、高血压等；
【皮肤及其附件】损害约占5.9%，主要表现为皮疹、剥脱性皮炎等。
国家食药监不痛不痒的在此通报中提了两条建议：
1. 建议医护人员在用药前详细询问患者的过敏史，过敏者不用；
2. 按说明书规定的用法用量给药，不得将本品与其他药物在同一容器内混用
食药监的不良反应通报附了几例典型病例：
典型病例1：患者，女，因乏力待查就诊，给予生脉 注射液40ml加入5%葡萄糖注射液（250ml）内静脉滴注，当滴注约5分钟时患者面部出现红斑样皮疹，并感瘙痒，随即神志不清，面色苍白。查体：血压 80/46mmhg，心率56次/分，呼吸38次/分。立即停用生脉注射液，给予抗休克治疗，40分钟后血压升至115/72mmhg。
典型 病例2：患者，男，54岁，因四肢厥冷、出汗、心悸、气短入院，给予生脉注射液40ml静脉滴注。静脉滴注生脉注射液不久，患者自觉背部如针刺样疼痛，未及时向医生报告，直至生脉注射液滴注完毕后，针刺样疼痛加剧并感瘙痒，报告医生。经查，患者背部大面积水疱，发红，伴少许红疹，表皮松解，尼氏征阳性，无 畏寒、发热、胸闷、呼吸困难等症状。考虑为生脉注射液引起的剥脱性皮炎。
典型病例3：患者，男，52岁，因胸闷、胸痛入院，给予5%葡萄糖注 射液加生脉注射液20ml静脉滴注，用药后约20分钟，患者出现皮疹、风团、剧烈瘙痒、呼吸困难等症状，立即停药，吸氧，给予抗过敏治疗，约15分钟后症 状缓解，第二天重复使用生脉注射液，皮疹等再次出现，经同样处理后症状消失。
查资料还看到两例令人感慨的病例，说明部分医护人员对中药注射剂不良反应缺乏警惕，摘录如下：
61岁女性，因“胸闷、心悸、气短2天”就诊。心电图检查，诊为心肌缺血改变。给与5%葡萄糖250mL加生脉注射液40mL以低于40滴/分滴数静脉滴注。约输人20mL，10min左右时患者突然出现全身潮红、瘙痒，并身上起风团样荨麻疹。立即停止输液后给与地塞米松5mL静脉滴人，扑尔敏10mL肌内注射等处理后，上述症状缓解，皮肤潮红、瘙痒及风团样荨麻疹均消失。患者为老年人，经济条件差，舍不得扔掉原先静点的生脉注射液，不听劝告，坚决要求继续静点。重新输注生脉注射液，约过3min时患者出现全身强烈的强直性抽搐，牙关紧闭，口唇发给，意识不清，脉搏消失，血压测不到，小便失禁，随即出现呼吸，心跳停止。立即停止输液，给予胸外按压，插管人工通气，开通静脉通道，静脉推人肾上腺素1mg，地塞米松10mg，3min后重复用肾上腺素2mg静脉推人，生理盐水250mL加多巴胺100mg静脉滴人，5%葡萄糖50mL加尼克刹米1.25静脉滴人等。经1h的心肺复苏，药物复苏，以及胸外除颤等抢救措施，呼吸、心跳仍未恢复，瞳孔固定散大，无生命迹象，抢救无效，临床死亡。[8 ]
32岁女护士长，心电图检查提示室性早搏, 心脏B 超扫描诊断为二尖瓣轻度脱垂，第2 天给予FDP 50ml 及5 %葡萄糖注射液250ml +生脉注射液60ml 静滴, 滴注完毕1h 后, 患者突然感到发冷, 全身乏力,寒战、继而发热, 体温升至38.9 ℃, 自服感冒通胶囊2 粒, 经7h 后体温降至正常, 次日继续静滴上述两组药, 1h 后再次出现同样的症状, 处理同上。怀疑为生脉注射液所致的药物热, 但由于患者自觉用药后胸闷、心悸症状好转, 第4 天仍静滴上两组药, 但生脉注射液减量为40ml ,静滴完毕30min 后, 患者面色苍白, 全身乏力, 周身不适, 全身散在性红色皮疹, 体温37.6～38 ℃, 未作处理, 3h 后症状好转, 体温恢复正常, 停用生脉注射液, 再没有发生类似症状。[9 ]
【生脉注射液不良的原因】
有医药专家总结了生脉注射液容易产生不良反应的原因，摘录如下：[10]
生脉注射液标准中仅对红参的有效成分人参皂苷进行了含量测定,对麦冬、五味子的有效成分未做定量测定，质量标准不完善及质量要求过低均难以保证中药注射剂的质量。
生脉注射液的制法为陈旧的水提醇沉法，工艺明显滞后；所用溶剂、酸碱试剂残留、颗粒过大都会带来风险；残留的杂质如鞣质等输入静脉进入体内后,可作为半抗原与血浆蛋白的氨基缔合成更大分子的复合物,从而引起过敏反应。
中药注射剂多为成分复杂的混合物,内含皂苷类、生物碱类、黄酮类、挥发油及未除尽的蛋白质等,与其他输液和某些西药配伍时,易引起药物微粒数和杂质的增加,受药物理化性质影响,促进其不良反应发生。
正如其说明书提示，纯中药制剂，有效成份较多，保存不当，可能影响产品质量，药液出现混浊、沉淀、变色、漏气、变质等现象，连澄明度都很难保证。
生脉注射液使用时需用葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释时，可能因pH值变化使使不溶性微粒数增加；有报道生脉注射液溶于氯化钠注射液中,比溶于葡萄糖注射液中的微粒数明显少。
【生脉注射液所谓工艺改进】
因为中药注射剂普遍存在的质量问题，不良反应率高，不时面临“全面退市”压力。因此，中医药业为了保护中药注射剂高达每年几百亿产值的既得利益，国家食药监2009年7月宣布启动中药注射剂安全性再评价工作，其中生脉注射液和清开灵注射液等入选首批课题研究。
对生脉注射液，就是在整个生产过程中各个环节，加强管理和质量控制，避免和减少微生物及热原污染，在源头上对热原进行控制，其中最重要的是引入微孔滤膜技术、超滤等工艺，以图解决注射剂中的杂质残留、颗粒过大的问题。
2012年，江苏苏中药业联合中国中医科学院做了个“生脉注射液工艺改进前后类过敏反应比较”研究，结果是原工艺有明显增高血管通透性的作用，提示有致类过敏作用;改进工艺后其导致血管通透性增高的不良作用减轻，提示改进工艺可减轻类过敏反应。不过，实验中发现新工艺高剂量组反应率也还是高达80%，而旧工艺高剂量组反应率100%。[11]
【总结】
生脉注射液源自古方，金代李东垣集人参、麦门冬、五味子组方，用于“补肺益气，养阴生津”，后来中医一再任性诠释“益气养阴，气充脉复，故名'生脉'”“人有将死脉绝者，服此能复生之。”只是这些都是胡扯。
文革时，中医为了把“慢郎中”变成“快郎中”，将“生脉散”汤剂用“水提醇沉法”制成针剂，原料、溶剂、容器具带入会带入热，制备过程中污染，灭菌不彻底或包装不严也产生热原。这是中药注射液容容易致患者异常发热的原因。
生脉注射液经历了很多工艺改进，就是为了消除热原，的确有改进，但无法杜绝。所有这些工作不过是为减少不良反应率，至于生脉注射液的药理仍是中医的阴阳血气这套，文革时期也不必指望临床研究了。对这样没有合理药理的组方，没有严格临床实验的中药注射液，最安全的应对方法是“拒绝使用”！
参考资料：略
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