第一章 药物作用的基本原理
药理学：是研究药物与机体（包括病原体）相互作用规律的一门学科
1、药物：预防、治疗和诊断疾病的物质。特点：安全、有效、质量可控
2．食物：安全，不一定有效。
3．毒物：有效，但不安全。但三者之间无绝对界限，药物与毒物仅存在用量的差异。
▲药效学：研究药物对机体的作用及其作用机制
▲药动学：研究机体对药物的吸收、分布、代谢及排泄等体内过程
第二章 药物对机体的作用―药效学
药物作用：严格地说是指药物与机体细胞间的初始作用或原发作用，是动因，是 分子反应机制
药物效应：也称药理效应，是药物作用的结果，实际上是机体器官原有功能水平 或形态的改变 药物作用的类型产生效应的范围。特点：⑴选择性是相对的，与剂量有关。如咖啡因在小剂量时主要兴奋大脑皮层， 剂量加大可兴奋延脑呼吸中枢，使呼吸加深加快。⑵选择性高的药物针对性强，作用单纯；选择性低的药物作用广泛，针对 性差，副作用多。
剂量：药物每天所的用量。是决定血药浓度和药物效应的主要因素。在一定范围内，药物的剂量与其在血液中的浓度（血药浓度）的高低和药理效应 的强弱成正比。
无效量→最小有效量→常用量→极量→最小中毒量→中毒量→最小致死量→致 死量量效曲线
1.量反应：药理效应的强弱可用连续增减的数量来表示。如心率、血压、血糖浓 度、尿量、平滑肌的舒缩等（或用最大反应的百分率表示）。
2.质反应：有些药理效应只能以阴性或阳性表示。故又称全或无反应。如死亡、 睡眠、惊厥、麻醉等，必需使用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。
★效能：指药物可产生的最大效应，在量效曲线上指曲线的最高点，也就是药理 效应的极限。
★效价：指的是产生一定效应时药物所需剂量。
效能与强度的区别：强度高的药用量小，效能高的药效应强。一般说来，效能高 比强度高更有实际意义。
3.量效变化速度：常用直线化后的斜率表示。斜率较陡，提示药效较剧烈；斜率 较平坦，提示药效较温和。量效曲线的对称点在 50％处，此处斜率最大，对于剂量变化的反应最灵敏， 称之 ED50，可以代表药物的效价强度。
量效曲线反应以下规律 ①药物必须达到一定剂量才能产生效应；②在一定范围内，效应随剂量增加而增加；③效应的增加有一定极限，此极限称为药物的最大效应或效能，超过此极限，剂 量再增加，效应不再增加；④阈剂量与最大效应间的差距反映曲线坡度。
4.质反应量效曲线 ★半数有效量：引起 50％阳性反应（质反应）或 50％最大效应（量反应）的剂 量或浓度。分别用半数有效剂量（ED50 ）及半数有效浓度（EC50 ）表示。如果效应指标为中毒或死亡则改为半数中毒剂量（TD50 ）、半数中毒浓度（TC50 ）或半数致死剂量（LD50 ）及半数致死浓度（LC50 ）表示。
5.药物安全性的指标 ★⑴治疗指数（TI）: LD50 /ED50 的比值称为治疗指数,是药物安全性的指标。
▲（2）安全指数（SI）：对于治疗效应和致死效应量效曲线不平行（或曲线斜率 交平坦）的药物，可用安全指数，即 LD1/ED99来评价药物的安全性。
▲（3）安全范围:较好的药物安全性指标是 ED95 ～LD5 之间的距离，称为安全范 围，其值越大药物越安全。
构效关系：药物化学结构与药理活性或毒性之间的关系。意义：⑴深入认识药物作用；⑵ 定向设计药物结构；⑶研制开发新药
▲药物的不良反应：药物所产生的不利于机体的作用统称。
▲ ⑴ 副作用：指药物在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的作用,是与治疗作 用同时发生的药物固有的作用。副作用可给病人带来不适或痛苦，一般较轻微， 多为可以自行恢复的功能性变化，但难以避免。
特点：①可知性：是药物固有的药理作用，可预知 ；②可变性：随着治疗目的 不同而改变③可逆性 ：停药后多可以自行恢复。
▲⑵毒性反应：主要指用药剂量过大或时间过长以及个体敏感性过高时所发生的 机体损害性反应 急性毒性 ：服用剂量过大，立即发生 ；慢性毒性 ：长期服用蓄积后逐渐 发生
⑶ 变态反应：是少数过敏体质的病人受某些药物刺激后发生的病理性免疫反应， 也称为过敏反应。特点：①反应性质与药物原有效应无关，用药理拮抗药解救无效；②反应严重度差异很大，可能只有一种症状，也可能多种症状同时出 现；③与剂量无关（青霉素的例子）；④过敏反应不易预知。
▲⑷ 后遗效应：指停药后血药浓度已降至最低有效浓度（阈浓度）以下时残存 的药理效应。如：①服用巴比妥类引起的“宿醉现象”；②大剂量呋塞米（速尿）、链霉素引起 永久性耳聋。
▲⑸ 继发反应：指药物发挥治疗作用后产生的不良后果，又称治疗矛盾。如长期使用广谱抗生素后继发的葡萄球菌性肠炎。
⑹ 特异质反应：是一类药理遗传异常所致的反应，与个体生化机制异常或基因 缺陷有关。少数特异体质病人对某些药物极敏感或极不敏感，反应性质也可能与 常人不同，但多与药物固有药理作用基本一致。如：①先天性血浆胆碱酯酶缺乏的人对骨骼肌松驰药司可林特别敏感。②先天性 G6-PD 缺乏者服用磺胺及伯氨喹啉后可发生溶血。
⑺药物的“三致作用”：①致癌——导致肿瘤发生；②致畸胎——影响胚胎的正 常发育 ③致突变——使 DNA 分子中的碱基对排列顺序发生改变(基因 突变). ⑻药物依赖性 ①躯体依赖性也称生理依赖性：是由于反复用药造成的身体适应状态，一旦中断 用药，可出现强烈的戒断症状。
②精神依赖性也称心理依赖性：是指用药后产生愉快满足的感觉，使用药者存在 精神上要周期性或连续用药的欲望以达到舒适感 。
⑼停药反应：指突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应 如: 长期服用可乐定降血压，停药次日血压将剧烈回升。药物作用的受体机制：
★受体：是存在于细胞膜上、或胞浆内或细胞核内的具有特殊功能的大分子蛋白 质，它们能选择性地识别和结合配体，并通过中介的信息转导与放大系统触发生 理反应或药理效应。受点：受体分子中与配体的结合位点称为受点。
▲配体：是指能与受体匹配结合的内源性递质、激素、自体活性物质或结构特异 的药物。受体特点：①特异性：只能与化学结构特异的配体结合；②饱和性：说明受体有 限；③可逆性：解离成受体和原药；④敏感性：药物易与之结合，小量即 引起明显效应。药物与受体结合：
★1．亲和力和内在活性 亲和力：药物与受体结合的能力 内在活性：药物与受体结合后能进一步引起生物效应的能力
★2．激动药：与受体有较强亲和力，又有较强内在活性的药物称为受体的激动 药,或者说有内在活性的配体称为激动药。
★ 3．拮抗药：与受体有较强亲和力，但无内在活性，即本身不引起生理效应， 却能阻断激动药与受体结合的药物称为受体的拮抗药或阻滞药,或者说无内在活 性的配体称为拮抗药。
▲⑴竞争性拮抗药：可与激动药竞争相同受体，阻断激动药与受体结合，其与受 体结合是可逆的。激动药通过增加剂量和拮抗药竞争结合部位，最终能使量效曲 线的最大效应达到原来的高度。
▲⑵非竞争性拮抗药：与受体的结合较牢固，它能引起受体构型的改变，从而干 扰激动药与受体的正常结合，增加激动药的剂量不能使量效曲线达到单独使用时 的最大效应。
▲4．部分激动药：有较强的亲和力，但内在活性较弱，当其单独作用时呈现较 弱的激动作用,而当另有激动药存在时，则呈对抗其他激动药作用，这种药物称 为受体的部分激动药 受体储备：药物只需占领小部分受体即可产生最大效应，未被占领的受体称为储 备受体，储备受体与非储备受体之间并无质的差异 受体调节：
▲1．衰减性调节：指长期使用激动剂后受体的数量减少，又称向下调节。
▲2．上增性调节: 指长期使用拮抗剂后受体的数目增加，又称向上调节。
第三章 药物的体内变化——药动
.药动学的概念、内容 药物代谢动力学是研究药物在机体内变化规律的一门学科，简称药动学。药动学主要研究药物的吸收、分布、转化、排泄的规律及影响因素，以及上 述变化随时间变化的动力学（或速率）过程。
2.药物转运的方式、特点、影响脂溶扩散的因素 一、被动转运 脂溶扩散：不耗能，顺浓度差，不需载体，无竞争性与饱和性 膜孔扩散：特点同脂溶扩散 二、载体转运 主动转运：逆浓度差，耗能，需载体，有竞争和饱和性 易化扩散：顺浓度差，不耗能，需载体，有竞争和饱和性 影响脂溶扩散的因素：a、膜面积和膜两侧的浓度差 b、药物的脂溶性，脂溶性高，易吸收 c 药物的解离度，解离度低，易吸收 d、药物的 pKa 及药物所在环境的 pH
3.影响药物分布的因素 a 与血浆蛋白结合率 原型高的药，作用强，快；结合型高的药，作用弱， 维持时间长 b 细胞膜屏障 脂溶性高，小分子 血脑屏障 胎盘屏障 c 体液的 pH 值 弱酸性药，在细胞外液浓度较高；弱碱性药，在细胞内液药理学重点 6 / 57 浓度较高d 其他：再分布；局部器官的血流量（心脏＞脑＞其它）；药物与某些组织器官的亲和力（碘——甲状腺）
4.药物代谢的主要部位，代谢的结果，影响代谢的因素，药酶诱导剂或抑制剂 主要部位——肝，其次是肠、肾、肺等 代谢结果——主要是灭活，使药物的水溶性、极性增高；小部分是活化。影响因素——药酶诱导剂 增强药酶活性的药物 eg:安眠药 使药物作用下 降 药酶抑制剂 减弱药酶活性的药物 eg:氯霉素、西咪替丁 使药 物作用上升
5.药物排泄的部位，影响肾排泄的作用 部位——肾脏（胆汁，其它） 影响因素——a 肾功能 b 尿液的 pH c 药物间的竞争抑制
6.稳态血药浓度的概念，经过几个 T1/2达到稳态血药浓度？加快达到稳态血药浓 度应采取什么措施？药物的吸收与消除速度相等，血药浓度稳定在一定范围内，称稳态血药浓度 每隔一个 T1/2，衡量用药一次，经过 4-6 个 T1/2体内药量可达稳态血药浓度 首剂加倍，再每隔一个 T1/2，衡量用药一次，可迅速达到稳态血药浓度
7.半衰期的概念、意义、主要影响因素 血浆半衰期：血药浓度下降一半所需要的时间 意义：反映药物消除速度，决定给药的间隔时间 一次用药，经过 4-6 个半衰期，体内药物消除 95%左右 影响因素：肝肾功能
8.生物利用度的概念、意义 概念：是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。意义：1.从制剂方面而言，剂量和剂型相同的药物，如果厂家地制剂工艺不 同，甚至同一药厂生产的同一制剂的药物，仅因批号不同，都可以因药物的晶型、 颗粒大小 或其他物理特性，以及药物的生产质量控制等发生改变，从而使药物 的生物利用度发生明显的改变，导致时间-药物浓度曲线的改变 2.从机体方面而言，剂量、剂型甚至制剂都完全相同的药物，因为在不同生理或病理条件下应用，也可引起生物利用度的改变，使时间-药物浓度曲 线发生改变
9.表观分布容积 表观分布容积(Vd)：是指药物进入机体后，在理论上应占有的体液的容积量
递质:当神经冲动到达末梢时,从末梢释放的一种化学传递物称为递质.递质传递神经的冲动和信号,与受体结合产生效应。自主神经系统冲动传导的化学递质主要有去甲肾上腺素和乙酰胆碱。
合成：胆碱和乙酰辅酶 A，在胆碱乙酰化酶的催化下合成。贮存：与 ATP 囊泡蛋白一起贮存于囊泡
消除：胆碱酯酶水解失活
合成：酪氨酸 → 多巴 → 多巴胺 →去甲肾上腺素贮存:与 ATP 和嗜铬颗粒蛋白结合存于囊泡
释放:胞裂外排
a 主要方式: 再摄取-摄取 1(75-95%)，2进入血液循环
b 次要方式: 酶灭活末梢胞浆内线粒体膜MAO，其他组织内MAO、COMT 递质分类
2.去甲肾上腺素NA肾上腺素Adr肾上腺素能大部分交感N节后纤传出神经的生理效应
1. Adr
Adr＋α：皮肤粘膜，内脏血管收缩；血压上升；瞳孔扩大Adr＋β1：兴奋心脏
Adr＋β2：扩支气管，扩冠状动脉，骨骼肌血管2.胆碱受体兴奋的生理功能
Ach＋M：(-)心肌，缩血管(+)胃肠道平滑肌，舒张括约肌，腺体分泌增加缩瞳
Ach＋N2：骨骼肌兴奋Ach＋N1：神经节兴奋
内脏(α)
交感 N
(AchNA )
节后纤维
植物 NN 节
(β)
传出N副交感N节前纤维官(M)
运动N骨骼肌(N2)
Ｍ受体（毒蕈碱型受体）
分布：胆碱能纤维支配的效应器细胞膜上
效应：心脏抑制，眼内肌兴奋，胃、肠、膀胱及支气管平滑肌收缩，血管舒张， 腺体分泌↑，
阻断剂：阿托品
N1(N 元型)——N 节——N 元兴奋——六甲季铵
N2 (肌肉型)——骨骼肌——骨骼肌兴奋——筒箭毒碱
a受体
a1——皮肤、黏膜、内脏血管，瞳孔开大肌——血管收缩→血压降低，肌肉收缩
——哌唑嗪
a2——突触前膜——血压降低————育亨宾
b1——心脏——心脏兴奋（收缩力↑，心率↑，传导↑） —— 美托洛尔
b2——平滑肌、骨骼肌血管、冠状动脉——支气管平滑肌松弛、血管扩张——布他沙明
一、M、N 胆碱受体激动药
乙酰胆碱：无临床实用价值，主要作为药理学研究的工具药。
▲ 毛果芸香碱(匹鲁卡品)
【药理作用】
选择性(直接)激动 M 受体，产生 M 样作用
对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。
(1)缩瞳：兴奋虹膜的瞳孔括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。(2)降低眼内压（房水产生量＞回流→眼内压↑缩瞳 → 前房角间隙扩
→ 回流↑
(3)调节痉挛:睫状肌收缩,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。
2. 对腺体作用:明显增加汗腺、唾液腺的分泌。
加。
【临床应用】
▲1.青光眼: 是青光眼首选药物。
特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好
2. 虹膜炎: 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。
3. 口腔干燥: 分泌也明显增加。
【不良反应】
眼科局部用药无明显不良反应。
剂量过大或口服给药时可出现 M注意：滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。
N——烟碱(尼古丁：是烟叶中的主要成分。二、易逆性抗胆碱酯酶药
【药理作用】
1. 兴奋骨骼肌AChEN2-RACh
2. 收缩平滑肌：对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用
▲【临床应用】1.重症肌无力
3. 阵发性室上性心动过速
4. 解救肌松药过量中毒
【不良反应】
禁忌：机械性肠梗阻、支气管哮喘、尿路阻塞等三、难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类
有机磷酸酯类主要用作农业及环境杀虫剂
中毒途径:：可经呼吸道,消化道,皮肤粘膜吸收引起中毒
中毒机制：有机磷酸酯类为持久性(难逆性)胆碱酯酶抑制剂,与胆碱酯酶形成稳定的,难水解的磷酰化胆碱酯酶,使胆碱酯酶失去水解 Ach,Ach
若抢救不及时，AchE急性中毒症状：1.M；2. N
3.中枢症状：先兴奋后抑制，昏迷、血压下降、呼吸中枢麻痹—
—主要死亡原因
用药解毒：阿托品MM早期,足量, 持续用药, 直至阿托品化后逐渐减量并延长给药间隔时间，直至症状、体征消失24
2、胆碱酯酶复活药(对因治疗)，氯磷定,解磷定,双复磷等能复活
AchE
解毒机制:
解磷定与磷酰化胆碱酯酶形成磷酰化解磷定,使 AchEb.直接与游离毒物结合,防止其继续毒害 AchE.
氯磷定恢复酶活性作用在骨骼肌的神经肌肉接头处最为明显，可使肌束颤动消失或明显减轻；因不易透过血脑屏障，故较大剂量才对中枢中毒症状有一定疗效；不能直接对抗体内已积聚的 Ach，故必须与阿托品合用。
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