欧洲药品管理局批准Lyxumia(lixisenatide)使用说明书2013年第一版 - [使用说明书]2013-09-18
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欧洲药品管理局批准Lyxumia(lixisenatide)使用说明书2013年第一版
2013年2月1日欧洲药品管理局(EMEA)授权Sanofi-Aventis公司的Lyxumia(lixisenatide)在整个欧盟上市(EMEA/H/C/002445)为治疗2型糖尿病。
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002445/WC50014...
一般描述
汤教授注取自：http://en.wikipedia.org/wiki/Lixisenatide
Lixisenatixe曾被描述为"去-38-脯氨酸-艾塞那肽-4 (毒蜥属spectum)-(1–39)-peptidylpenta-L-lysyl-L-lysinamide"，意思是来自在希拉毒蜥(毒蜥属suspectum)发现的多肽艾塞那肽-4的头39个氨基酸序列，去掉在38位的脯氨酸和加上6个赖氨酸。其完整序列为：
H–His–Gly–Glu–Gly–Thr–Phe–Thr–Ser–Asp–Leu–Ser–Lys–Gln–Met–Glu–Glu–Glu–Ala–Val–Arg–Leu–Phe–Ile–Glu–Trp–Leu–Lys–Asn–Gly–Gly–Pro–Ser–Ser–Gly–Ala–Pro–Pro–Ser–Lys–Lys–Lys–Lys–Lys–Lys–NH2
1. 药用产品名称
Lyxumia 10μg注射用溶液
2. 定性和定量组成
每剂量(0.2 ml)含10 μg lixisenatide (50 μg/ml)。
有已知效应的赋形剂(s)：
每剂量含54 μg间甲酚。
对赋形剂完整清单，见节6.1.
3. 剂型
注射用溶液(注射液).
透明，无色溶液。
4. 临床资料
4.1 治疗适应证
Lyxumia适用于为治疗有2型糖尿病成年与口服降糖药用产品和/或基础胰岛素联用达到血糖控制，当这些，与饮食和运动在一起不能提供适当提供适当血糖控制(对可得到的不同联用资料见节4.4和5.1)。
4.2 剂量学和给药方法
剂量学
开始剂量：在10 μg Lyxumia每天1次开始给药共14天。
维持剂量：在第15天开始一个固定的维持剂量20 μg Lyxumia每天1次。
为维持剂量可得到Lyxumia 20 μg注射用溶液。
Lyxumia是每天1次给予，在该天首次进餐或旁晚餐前1小时内。如果丢失1剂Lyxumia，应在下一餐前1小时内注射。当Lyxumia被添加至存在的二甲双胍治疗，同时二甲双胍给药可继续不变。
当Lyxumia被添加至的已存在一种磺脲类[sulphonylurea]或一种基础胰岛素治疗，减低低血糖的风险，可考虑减低磺脲类或基础胰岛素的剂量。由于低血糖的增加风险，Lyxumia不应与基础胰岛素和一种磺脲类联合给予(见节4.4)。
Lyxumia的使用不需要特殊监视血糖。但是，当与一种磺脲类或一种基础胰岛素联合使用时，可能变得有必要监测血糖或自身监测血糖以调整磺脲类或基础胰岛素的剂量。.
特殊人群
老年患者(≥65岁)
无需根据年龄调整剂量。≥75岁患者中临床经验有限(见节5.1和5.2)。
肾受损患者
对有轻度肾受损患者(肌酐清除率: 50-80 ml/min)无需调整剂量.
有中度肾受损患者治疗经验有限(肌酐：30-50 ml/min)和在这个人群应谨慎使用Lyxumia。
没有在有严重肾受损(肌酐清除率小于30 ml/min)或肾病终末期患者的治疗经验和因此不推荐Lyxumia在这些人群中使用(见节5.2)。
肝受损患者
在有肝受损患者中无需调整剂量。(见节5.2)
儿童人群
尚未确定lixisenatide在小于18岁儿童和青少年中的安全性和疗效。没有可供利用资料。
给药方法
Lyxumia将在大腿，腹部或上臂皮下注射。不应静脉或肌肉注射Lyxumia。
4.3 禁忌证
对活性物质或对节6.1中列出任何赋形剂超敏性。
4.4 为使用特殊警告和注意事项
在有1型糖尿病患者没有用lixisenatide的治疗经验和在这些患者中不应使用。不应使用Lixisenatide为治疗糖尿病酮症酸中毒.
急性胰腺炎
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的使用曾伴随发生急性胰腺炎的风险。应告诉患者急性胰腺炎特征性症状：持久性，严重腹痛。如怀疑胰腺炎，应终止lixisenatide；如确证急性胰腺炎，不应在开始lixisenatide。在胰腺炎病史患者中应谨慎对待。
严重胃肠道疾病
GLP-1受体激动剂的使用可能伴随胃肠道不良反应。在有严重胃肠道疾病患者中尚未研究Lixisenatide，包括严重胃轻瘫[gastroparesis]和因此，在这些患者中建议不使用lixisenatide。
肾受损
在有中度肾受损患者中治疗经验有限(肌酐：30-50 ml/min)和在有严重肾受损(肌酐清除率小于30 ml/min)或肾病终末期患者中无治疗经验。在有中度肾受损患者应谨慎使用Lyxumia。在有严重肾受损或肾病终末期患者建议不使用(见节4.2和5.2)。
低血糖
患者接受Lyxumia与一种磺脲类或与一种基础胰岛素可能有一种低血糖的增加风险。可能考虑减低磺脲类或基础胰岛素的剂量减低低血糖的风险(见节4.2)。由于低血糖的增加风险Lyxumia 不应与基础胰岛素和一种磺脲类联用给药。
同时药物产品
用lixisenatide使胃排空延迟可能减低口服给予药用产品的吸收速率。接受需要迅速胃肠道吸收，需要仔细临床监视或有狭窄治疗比值的口服药用产品患者中应谨慎使用Lyxumia。在节4.5中给出了给予这类药用产品关于摄取的特别建议。
未研究人群
尚未研究Lixisenatide与二肽肽酶4(DPP-4)抑制剂的联用。
在有充血性心衰患者经验有限。
脱水
应告知用Lyxumia治疗患者与胃肠道不良反应相关的潜在脱水风险和注意避免液体消耗。
赋形剂
本药用产品含间甲酚，可能致过敏反应。.
4.5 与其他药用产品相互作用和其他形式的相互作用
Lixisenatide是一种肽和不被细胞色素P450代谢。在体外研究，lixisenatide不影响被测试细胞色素P450同工酶或人转运蛋白的活性。用lixisenatide的胃排空延迟可能减低口服给予药用产品吸收速率。患者接受药用产品或治疗指数狭窄或药用产品需要仔细临床监视应被紧密跟踪，尤其是lixisenatide治疗开始时。这些药用产品应以与lixisenatide相关标准化方式服用。如果这类药用产品是与食物给予，应告知患者，如可能，与进餐服用它们当不给予lixisenatide时。
对特别是疗效依赖阈值浓度口服药用产品，例如抗生素，告知患者应至少lixisenatide注射前1小时或4小时后服用那些药用产品。
对于含对胃降解敏感的胃耐受[resistant]制剂，应至少在lixisenatide注射前1小时或4小时后服用那些药用产品。
对乙酰氨基酚[Paracetamol]
对乙酰氨基酚被用作模型药用产品以评价lixisenatide对胃排空的影响。给予单剂量对乙酰氨基酚1000 mg后，无论何时(lixisenatide注射前或后)给药对乙酰氨基酚的AUC和t1/2无变化。当在10 μg lixisenatide后1或4小时给药，对乙酰氨基酚的Cmax分别减低29%和31%和中位tmax分别被分别延后2.0和1.75小时。曾预测用20 μg维持剂量时对乙酰氨基酚进一步延后tmax和减低 Cmax。
当对乙酰氨基酚在lixisenatide前1小时给予观察到对乙酰氨基酚Cmax和tmax无影响。
根据这些结果，对乙酰氨基酚无需调整剂量但当为疗效需要迅速开始作用时，应考虑到当lixisenatide后1-4小时给予观察到对乙酰氨基酚延后tmax。
口服避孕药
在10 μg lixisenatide前1小时或后11小时后给予单剂量一种口服避孕药用产品(炔雌醇[ethinylestradiol] 0.03 mg/左炔诺孕酮[levonorgestrel] 0.15 mg)，炔雌醇和左炔诺孕酮的Cmax，AUC，t1/2和tmax没有变化。
Lixisenatide后1小时或4小时给予口服避孕药不影响炔雌醇和左炔诺孕酮的AUC和t1/2，而炔雌醇的Cmax分别减低52%和39%和左炔诺孕酮的Cmax分别减低46%和20%，和中位tmax被延后1至3小时。
Cmax的减低的临床相关有限和对口服避孕药无需剂量调整。
阿托伐他汀[Atorvastatin]
当在早晨共同给予lixisenatide 20 μg和阿托伐他汀40 mg共6天，对阿托伐他汀暴露不受影响，而Cmax减低31%和tmax被延后3.25小时。
当傍晚给予阿托伐他汀和早晨给予lixisenatide，未观察到这类tmax延迟但阿托伐他汀的AUC和Cmax分别增加27%和66%。
这些变化每月临床上相关和因此，当与lixisenatide共同给予时对阿托伐他汀无需剂量调整。
华法林[Warfarin]和其他香豆素衍生物
华法林25 mg与重复给予lixisenatide 20 μg的同时给予后，对AUC或INR(国际标准化比率)没有影响而Cmax减低19%和tmax延后7小时。
根据这些结果，当与lixisenatide共同给予时对华法林无需剂量调整；但是，建议对华法林和/或香豆素衍生物患者中在开始lixisenatide治疗和结束时经常监视INR。
地高辛[Digoxin]
同时给予lixisenatide 20 μg和地高辛 0.25 mg在稳态后，地高辛的AUC不受影响。地高辛的tmax 被延后1.5小时和Cmax被减低26%。
根据这些结果，当与lixisenatide共同给予时无需对地高辛剂量调整。
雷米普利[Ramipril]
Lixisenatide 20 μg和雷米普利5 mg同时给予后6天期间，雷米普利的AUC增加21%而Cmax减低63%。活性代谢物(雷米普利拉[ramiprilat])的AUC和Cmax不受影响。雷米普利和雷米普利拉的tmax被延后约2.5小时。
根据这些结果，当与lixisenatide共同给予时雷米普利无需剂量调整。
4.6 生育能力，妊娠和哺乳
生育能力妇女
有生育能力不使用避孕妇女建议不用Lyxumia。
妊娠
在妊娠妇女中没有使用Lyxumia的适当资料。在动物中研究曾显示生殖毒性(见节5.3)。不知道对人类潜在风险。妊娠期间不应使用Lyxumia。建议替代使用胰岛素。如某患者想成为妊娠，或发生妊娠，应终止用Lyxumia治疗。
哺乳
不知道Lyxumia是否排泄在人乳汁中。哺乳期间不应使用Lyxumia。
生育能力
动物研究没有关于生育能力的直接危害效应。
4.7 对驾驶和使用机械能力的影响
Lyxumia对驾驶或使用机械没有或有可忽略的影响。当与一种磺脲类或一种基础胰岛素联合使用时，应告知患者当驾驶和使用机械时小心注意避免低血糖，
4.8 不良反应
安全性图形总结
在8项大型安慰剂-或阳性对照III期研究超过2,600例患者曾接受Lyxumia或与二甲双胍，一种磺脲类(有或无二甲双胍)或一种基础胰岛素(有或无二甲双胍，或有或无一种磺脲类)。
临床研究期间最频繁报道不良反应是恶心，呕吐和腹泻。这些反应大多数是轻和短暂的。
此外，低血糖(当Lyxumia与一种磺脲类和/或一种基础胰岛素联用时)和发生头痛。
在0.4%的Lyxumia患者曾报道过敏反应。
不良反应的列表
表1展示来自安慰剂-和阳性对照III期研究跨越整个治疗阶段报道的不良反应。表展示不良反应发生有一个发生率 >5%如Lyxumia治疗患者中频数较高于所有对比药治疗患者。表还包括在Lyxumia组不良反应有频数≥1%如果频数是大于所有对比药组频数的2倍。
不良反应的频数被定义为：非常常见：≥1/10；常见：≥1/100至<1/10；不常见：≥1/1,000至<1/100；罕见：≥1/10,000至 <1/1,000；非常罕见：<1/10,000)。
在各个系统器官类别内，不良反应降低频数顺序展示。
被选定不良反应的描述
低血糖
在单药治疗中服用Lyxumia患者，lixisenatide治疗患者发生症状性低血糖1.7%和安慰剂治疗患者为1.6%，当Lyxumia与单独二甲双胍联用，整个治疗阶段期间lixisenatide患者发生症状性低血糖7.0%和安慰剂患者4.8%。
在服用Lyxumia患者与一种磺脲类和二甲双胍联用，整个治疗阶段期间 lixisenatide治疗患者症状性低血糖发生22.0%和安慰剂治疗患者发生18.4%(绝对差异3.6%)。当Lyxumia与一种基础胰岛素有或无二甲双胍联用时，整个治疗阶段期间lixisenatide患者症状性低血糖发生42.1%和安慰剂患者发生38.9%(绝对差别3.2%)。
整个治疗阶段期间，当Lyxumia与一种磺脲类单独给予，lixisenatide治疗患者症状性低血糖发生22.7%相比用安慰剂15.2%(7.5%绝对差别)。当Lyxumia与一种磺脲类和一种基础胰岛素给予，lixisenatide治疗患者症状性低血糖发生47.2%相比较安慰剂21.6% (25.6%绝对差别)。
总体而言，III期安慰剂-对照研究整个治疗阶段期间严重症状性低血糖发生率不常见(lixisenatide患者0.4%和安慰剂患者0.2%) 。
胃肠道疾病
主要24-周治疗阶段期间恶心和呕吐是最频繁报道不良反应。Lixisenatide组恶心的发生率(26.1%)与安慰剂组比较(6.2%)较高，而lixisenatide组呕吐的发生率(10.5%)较高于安慰剂组 (1.8%)。它们大多数是轻和短暂并发生在开始治疗后头3周期间。其后，在以后各周逐渐减少。
注射部位反应
接受Lyxumia患者报道注射部位反应3.9%而接受安慰剂患者1.4%。它们被报道在主要24-周治疗阶段期间。反应的大多数强度为轻和通常不导致治疗的终止。
免疫原性
与含蛋白质或肽药用产品潜在地免疫原性性质一致，在安慰剂-对照研究中在主要24-周治疗阶段结束时用Lyxumia治疗后患者可能发生抗-lixisenatide抗体和69.8%的lixisenatide患者有阳性抗体状态。在整个76-周治疗阶段结束时抗体阳性患者的百分率相似。在主要24-周治疗阶段结束时，32.2%患者有阳性抗体状态有抗体浓度高于定量低限，和在整个76-周治疗阶段结束时，44.7%患者有抗体浓度高于定量低限。治疗停止后，少数抗体阳性患者被随访抗体状态；在4个月内百分率减低至约90%和在6个月或以上时为30%。
无论抗体状态(阳性或阴性) HbA1c从基线变化相似。有HbA1c测量lixisenatide-治疗患者中，79.3%有或阴性抗体状态或抗体浓度低于定量低限而其他20.7%患者有定量的抗体浓度。在有最高抗体浓度患者(5.2%)亚组中，在24周时和在76周时HbA1c平均改善在临床相关范围；但是存在血糖反应的变异性和1.9%的HbA1c没有减低。
对一个个体患者抗体状态(阳性或阴性)不是HbA1c减低的预测指标。
无论抗体状态患者总体安全性图形无差别除了注射部位反应的发生率增加(整个治疗阶段期间抗体阳性患者为4.7%与之比较抗体阴性患者为2.5%)。注射部位反应的大多数是轻，不论抗体状态。
对或天然胰高血糖素或内源性GLP-1无交叉反应性。
过敏反应
主要24-周治疗阶段期间0.4% lixisenatide患者曾报道过敏反应(Allergic)或许伴随lixisenatide(例如过敏反应，血管水肿和荨麻疹)而安慰剂患者伴随过敏反应低于0.1%。
报道过敏反应(Anaphylactic)lixisenatide治疗患者0.2%相比较安慰剂无。这些报道的过敏反应大多数严重程度是轻。
用lixisenatide临床试验期间报道1例过敏样反应[anaphylactoid reaction]。
心率
在健康志愿者一项研究中，在给予lixisenatide 20 μg后观察到短暂的心率增快。在lixisenatide患者与安慰剂比较治疗患者曾报道心率失常尤其是心动过速(0.8%相比<0.1%)和心悸(1.5%相比0.8%)。
撤出
主要24-周治疗阶段期间对Lyxumia由于不良事件终止治疗的发生率为7.4%与之比较安慰剂组为3.2%。Lixisenatide组导致终止治疗的最常见不良反应是恶心(3.1%)和呕吐(1.2%)。
4.9 药物过量
在一项13-周研究临床研究期间，剂量达30 μg的lixisenatide给予1天2次至 2型糖尿病患者。观察到胃肠道疾病发生率增加。
药物过量的情况中，应按照患者的临床体征和症状开始适当的支持治疗和应减低lixisenatide 剂量至处方剂量。
5. 药理学性质
5.1 药效动力学性质
药物治疗[Pharmacotherapeutic]组：尚未赋予； ATC 码：尚未赋予。
作用机制
Lixisenatide是一种选择性GLP-1受体激动剂。GLP-1 受体是天然GLP-1的靶点，一种内源性激素加强来自胰腺β 细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌。
Lixisenatide作用是通过与GLP-1受体介导特异性相互作用，导致细胞内环腺苷单磷酸(cAMP)增加。Lixisenatide刺激胰岛素分泌当血糖增加时但不是在正常血糖，限制低血糖的风险。平行地抑制胰高血糖素分泌。在低血糖情况，保留胰高血糖素分泌救援机制。
Lixisenatide减慢胃排空因此进餐减慢来源餐葡萄糖在循环出现的速率。
药效动力学作用
在有2型糖尿病患者中当给予每天1次，lixisenatide通过立即和持续效应改善血糖控制降低餐后和空腹葡萄糖浓度。
在一项4-周与利拉鲁肽[liraglutide]1.8 mg 1天1次比较研究确证对餐后血糖的效应。试验餐后血浆葡萄糖AUC 0:30-4:30h从基线的减低为：lixisenatide组为-227.25 h·mg/dL(-12,61 h·mmol/L)和利拉鲁肽组为-72.83 h·mg/dL (-4.04 h·mmol/L)。
临床疗效和安全性
在6项随机双盲，安慰剂-对照临床研究和一项随机，开放，相比艾塞那肽[exenatide]阳性对照研究评价Lyxumia对血糖控制的影响。
这些研究包括3,825例有2型糖尿病患者(2,445例患者随机至lixisenatide)，48.2%男性和51.8% 妇女。
768例受试者(447例随机至lixisenatide)为≥65岁和103例受试者(57例随机至lixisenatide)为≥75 岁。
在完成的III期研究，观察到在主要24-周治疗阶段结束时多于90%患者群能保持每天1次维持剂量20 μg Lyxumia。
● 血糖控制
与口服降糖药添加联合治疗
Lyxumia与二甲双胍，一种磺脲类，吡格列酮[pioglitazone]联用或这些药物联用显示在主要24-周治疗阶段结束时与安慰剂比较统计显著地减低HbA1c，空腹血浆糖和一种试验-餐后2小时餐后血糖(表2和3)。HbA1c显著减低用每天1次给药，无论是否早晨或傍晚给药。
在长期研究直至76周对HbA1c这种效应持续。
对单独二甲双胍添加治疗
在一项阳性对照研究，Lyxumia每天1次在主要24-周治疗阶段结束时显示HbA1c减低-0.79% 与之比较用艾塞那肽每天2次为-0.96%。有平均治疗差别0.17%(95% CI：0.033，0.297)和HbA1c实现低于7%患者百分率相似，lixisenatide组(48.5%)和艾塞那肽组(49.8%)。
24-周主要治疗阶段期间Lixisenatide组恶心的发生率为24.5%与之比较艾塞那肽每天2次组35.1%而症状性低血糖的发生率用lixisenatide为2.5%相比较艾塞那肽组为7.9%。
添加治疗至一种磺脲类或与二甲双胍
添加治疗至吡格列酮或与二甲双胍
在一项临床研究中，添加lixisenatide至吡格列酮有或无二甲双胍，用吡格列酮控制不佳患者中在24-周主要治疗阶段结束时从控制不佳基线降低0.90%与之比较安慰剂组导致HbA1c从基线降低0.34%。在24-周主要治疗阶段结束时，实现HbA1c低于7 %，lixisenatide患者52.3%与之比较安慰剂组26.4%。
在24-周主要治疗阶段期间，lixisenatide组报道恶心23.5%与之比较安慰剂组10.6%而lixisenatide患者报道症状性低血糖3.4%相比较安慰剂组1.2%。
与一种基础胰岛素添加联合治疗
Lyxumia与一种单独基础胰岛素给予，或与一种基础胰岛素和二甲双胍联用，或一种基础胰岛素和一种磺脲类联用与安慰剂比较导致HbA1c统计显著减低和试验-餐后2小时餐后血糖。
在未用过胰岛素用口服降糖药控制不佳患者进行一项临床研究。这个研究由一个12-周磨合期用引入和点滴调整甘精胰岛素(insulin glargine)和一个24-周治疗阶段期间患者接受或lixisenatide或安慰剂与甘精胰岛素和二甲双胍有或无噻唑烷二酮类药物[thiazolidinediones] 联用组成。在这个阶段期间继续点滴调整甘精胰岛素。
在12-周磨合期期间，添加和点滴调整甘精胰岛素导致HbA1c减低约1%。添加lixisenatide导致lixisenatide组导致HbA1c显著较大减低0.71%相比较安慰剂组0.40%。在24-周治疗阶段结束时，lixisenatide患者56.3%实现HbA1c低于7 %相比较安慰剂组为38.5%。
24-周治疗阶段期间，lixisenatide患者22.4%报道至少1次症状性低血糖事件与之比较安慰剂组为13.5%。Lixisenatide治疗组低血糖的发生率增加主要在头6周期间和其后与安慰剂组相似。
● 空腹血浆糖
在安慰剂-对照研究中在主要24-周治疗阶段结束时用Lyxumia治疗得到空腹血浆糖从基线减低范围从0.42 mmol/L至1.19 mmol/L。
● 餐后葡萄糖
无论背景治疗用Lyxumia治疗导致一种试验-餐后2小时餐后血糖减低在统计学上优于安慰剂。跨越所有其中测量餐后血糖研究在主要24-周治疗阶段结束时用Lyxumia从基线减低范围4.51 to 7.96 mmol/L；26.2%至46.8%患者有餐后2小时血糖值低于7.8 mmol/L。
● 体重
在所有对照研究中用Lyxumia与二甲双胍和/或一种磺脲类联用治疗，在主要24-周治疗阶段结束时导致体重持续从基线变化范围从-1.76 kg至-2.96 kg。
在lixisenatide接受稳定基础胰岛素剂量，或与二甲双胍或一种磺脲类患者还观察到体重从基线变化范围从-0.38 kg至-1.80 kg。
在新开始用胰岛素患者中，lixisenatide组体重保持几乎不变而安慰剂组显示增加。
在至76周长期研究体重减轻持续。
体重减轻与恶心和呕吐的发生无关。
● β细胞功能
用Lyxumia临床研究表明通过稳态模型[homeostasis model]测量评估对β-细胞功能(HOMA-β)改善的β-细胞功能。
在有2型糖尿病患者中(n=20)显示单次剂量Lyxumia后显示第一相胰岛素分泌的恢复和对静脉推注葡萄糖反应中改善的第二相胰岛素分泌。
● 心血管评价
在所有安慰剂对照III期研究有2型糖尿病患者中未见到平均心率增加。
在III期安慰剂-对照研究中观察到平均收缩和舒张血压分别减低至2.1 mmHg和1.5 mmHg。
一项来自8项III期安慰剂-对照研究包括用lixisenatide治疗2673例2型糖尿病患者和1448例用安慰剂治疗患者的荟萃分析所有独立裁定的心血管事件(CV死亡，非-致命性心肌梗死，非-致命性卒中，为不稳定心绞痛住院，为心衰住院和冠状动脉血运重建操作)显示对lixisenatide相比安慰剂危害比1.03(95% 可信区间0.64，1.66)。在临床研究中事件数低(lixisenatide治疗患者1.9%和安慰剂治疗患者1.8%)，排除确切结论。个别CV事件的发生率 (lixisenatide相比安慰剂)是：CV死亡(0.3%相比0.3%)，非-致命性心肌梗死(0.4%相比0.4%)，非-致命性卒中(0.7%相比0.4%)，不稳定心绞痛住院(0相比0.1%)，心衰住院(0.1%相比0)，和冠状动脉血运重建操作(0.7%相比1.0%)。
儿童人群
欧洲药品管理局已推迟在2型糖尿病递交用Lyxumia在儿童人群1个或更多子组研究的结果(见节4.2对儿童使用资料).
5.2 药代动力学性质
吸收
2型糖尿病患者皮下给予后，lixisenatide吸收速率迅速和不受给药剂量影响。在有2型糖尿病患者中不论lixisenatide给药剂量和是否是单次或多次给药，中位tmax是1至3.5小时。当lixisenatide是在腹部，大腿。或臂皮下给药吸收速率无临床相关差别。.
分布
Lixisenatide有一个中度水平结合(55%)至人蛋白质。
皮下给予lixisenatide后表观分布容积 (Vz/F)是约100 L。
生物转化和消除
作为一个肽，lixisenatide通过肾小球过滤消除，接着是肾小管再吸收和随后代谢降解，导致更小肽和氨基酸，它们被再引入蛋白质代谢。
在有2型糖尿病患者中在多次剂量给药后，平均末端半衰期约为3小时和平均表观清除率(CL/F) 约35 L/h。
特殊人群
肾受损患者
正常肾功能受试者和有轻度受损肾功能受试者(肌酐清除率用Cockcroft-Gault公式计算50-80 ml/min)间lixisenatide均数Cmax和AUC没有相关的差异。在有中度肾受损受试者(肌酐清除率30-50 ml/min)AUC增加24%和有严重肾受损受试者(肌酐清除率15-30 ml/min)AUC增加46%。
肝受损患者
因为lixisenatide主要通过肾清除，在有急性或慢性肝受损患者中未曾进行药代动力学研究。肝功能不全预期不影响lixisenatide的药代动力学。
性别
性别对lixisenatide的药代动力学无临床相关影响。
种族
根据高加索人，中国人和中国人受试者药代动力学研究结果民族来源对lixisenatide的药代动力学无临床相关影响。
老年人
年龄对lixisenatide的药代动力学无临床相关影响。在一项在老年非-糖尿病受试者中药代动力学研究，与18例受试者年龄18至45岁比较老年人群(11例受试者 年龄65至74岁和7例受试者年龄≥75岁)给予lixisenatide 20 μg导致lixisenatideAUC平均增加29%，可能与老年龄组中肾功能减低有关。
体重
体重对lixisenatide AUC无临床相关作用。
5.3 临床前安全性资料
非-临床数据揭示根据安全性药理学和毒理学的常规研究对人类无特殊危害。
在2-年皮下致癌性研究中，在大鼠和小鼠均见到非-致死性C-细胞甲状腺肿瘤并被考虑是被一种非-遗传毒性GLP-受体-介导机制所致，啮齿类特别敏感。在大鼠中所有剂量见到C-细胞增生和腺瘤和不能确定无观察到不良效应水平(NOAEL)。在小鼠中，这些效应发生在暴露比值高于人类治疗剂量暴露9.3-倍以上。在小鼠中未观察到C-细胞癌和大鼠中用暴露比值相对于在人治疗剂量约900-倍时发生C-细胞癌。在小鼠2-年皮下致癌性研究中，在中剂量组见到子宫内膜中3例腺癌有统计显著增加，相当于暴露比值97-倍。未显示治疗-相关效应。
动物研究不表明对雄性和雌性大鼠生育能力直接有害影响。在用lixisenatide处理犬中见到可逆的睾丸和附睾病变。在健康男性中未见对精子发生相关效应。
在lixisenatide对胚胎-胎儿发育研究中，在大鼠所有剂量(与人暴露比较5-倍暴露比值)和在兔中在高剂量(与人暴露比较32-倍暴露比值)观察到畸形，生长发育迟缓，骨化迟缓和骨骼效应。在这两个物种，有轻度母体毒性包括低食耗量和减轻体重。在雄大鼠在怀孕和哺乳期间暴露于高剂量新生畜生长减慢，观察到幼畜死亡率轻微增加。
6. 药用详情
6.1 赋形剂清单
甘油85%
三水醋酸钠
甲硫氨酸
间苯酚
盐酸(为pH调节)
氢氧化钠溶液(为pH调节)
注射用水
6.2 不兼容性
缺乏兼容性研究，本药品必须不与其他药用产品混合。
6.3 保质期
2年。.
首次使用后：14天。
6.4 储存特异注意事项
贮存在冰箱(2°C - 8°C)。
不要冻结。
远离冷冻室存放。
首次使用后
贮存低于30°C。不要冻结。
不要与附着用针头一起贮存。为避光保护保持帽在笔上。
6.5 容器性质和内容物
I型玻璃笔芯有一个(溴化丁基橡胶)橡胶柱塞，法兰盖(铝)有插入夹层密封盘(产品侧上溴化丁基橡胶和在外面的聚异戊二烯)。
每个笔芯组装入一次性笔内。
每个绿色预充填笔含3 ml溶液，输送14剂10 μg。
包装内含1支绿色预充填笔。
6.6 对遗弃和其他处置专门注意事项
Lyxumia如果已经冻结不应使用。
Lyxumia可使用29至32标准规格一次性笔针头。不包括笔针头。
应指导患者每次使用后遵循当地要求遗弃针头和贮存笔没有附着针头。这样有助于防止污染和潜在针头破裂。笔只为1名患者使用。
任何未使用药品或废弃物质应遵循当地要求遗弃。
7. 上市许可持有人
sanofi-aventisgroupe
54，rue La Boétie
F – 75008 Paris
法国
8. 营销授权编号
EU/1/12/811/001 (1预充填笔)
9. 首授权书的授权/续期日期
10. 修订文本的日期
这个药用产品的详细资料欧洲药品管理局网址：http://www.ema.europa.eu. 在可以得到。
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历史上的今天：
在骨髓纤维变性中从姑息治疗至靶向治疗——编辑部文章 2010-09-18
Tag：lixisenatide 商品名Lyxumia 去-38-脯氨酸-艾塞那肽-4 治疗2型糖尿病
引用地址：
发表于09:30:00 | 编辑 | 分享 0
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