探测“看不见的”垂体ACTH腺瘤案例分析

作者：福建省立医院 林子艺 林纬 陈文新

前  言

库欣综合征又称皮质醇增多症，是由于多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群。内源性库欣综合征分为ACTH依赖性和ACTH非依赖性，其主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、高血压、继发性糖尿病、骨质疏松等。好发于任何年龄，成人多于儿童，女性多于男性，男女比例约为1:3~5。

案例经过

患者为女性，48岁。5年前无明显诱因开始出现脸部变圆、皮肤多毛、水牛背，伴体重增加，每月增加6斤，最高达160斤，伴月经失调。4年前发现血压、血糖升高，多次就诊于当地医院，不规律服用“吡格列酮二甲双胍 瑞格列奈 甘精胰岛素”降血糖；“西尼地平 缬沙坦”降血压。2年前因外伤导致肋骨骨折。

1年前出现反复头痛，伴右下腹胀痛，伴双下肢浮肿、乏力、麻木，感双眼视物模糊、流泪，求诊于市医院，查皮质醇8:00831.37nmol/L↑。皮质醇16:00 979.49nmol/L↑。小剂量地塞米松实验：（抑制后）皮质醇8am 1058.66nmol/L↑。大剂量地塞米松实验：（抑制后）皮质醇8am 652.65nmol/L。

肾上腺CT平扫 增强：左侧肾上腺局限性增粗。颅脑MRI平扫 增强：①多发脑缺血灶 ②双侧脑室旁脑白质变性 ③轻度脑萎缩 ④可疑垂体后叶异常信号影，建议行垂体检查 ⑤鼻咽顶后壁异常信号影，考虑良性病变（囊肿）可能。

骨密度检查示：骨量减少。住院期间予降血糖、降血压等治疗后出院。现仍反复头痛、有下腹胀痛、伴双下肢浮肿、乏力、麻木，感双眼视物模糊、流泪，血糖、血压控制不佳，于2021年4月8号就诊我院，查下丘脑-垂体-肾上腺轴：促肾上腺皮质激素71.25pg/mL↑（参考范围：7.2-63.6pg/mL）,皮质醇8:00805.97nmol/L↑（参考范围：240~680nmol/L）。

甲状腺功能指标正常，其他垂体前叶筛查未见异常。生化：糖化血红蛋白(HbA1c）9.1%。垂体MRI平扫 增强：

1、垂体前后叶之间异常信号，考虑Rathke裂隙囊肿

2、部分副鼻窦炎。肾上腺CT平扫 增强检查：双侧肾上腺局限性增粗。

临床案例分析

临床表现：该患者为中年女性，满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤多毛；合并糖尿病、高血压、骨量减少；同时右下肢皮下多发脓肿感染症状。

入院查体：BP:169/110mmHg；身高：158cm；体重：58kg；腰围：98cm、左小腿围：33cm、右小腿围：33cm；满月面容、向心性肥胖、双侧眼睑水肿、右下肢及左上肢皮下可触及硬结，右下肢可见数个皮肤破溃。腹平坦，未见胃形、肠形，右下腹压痛，无反跳痛。

上述表现具有典型库欣综合征临床症状。辅助检查主要结果：

糖化血红蛋白9.1%；多次查血皮质醇升高同时ACTH水平也高，分型诊断为ACTH依赖性库欣综合征；在定位诊断中，小剂量地塞米松未被抑制，大剂量地塞米松抑制实验皮质醇略有下降但抑制率仅21.5%（如表1）。

表1 外院血皮质醇检查结果

MRI平扫 增强未发现垂体瘤，肾上腺CT平扫 增强仅见双侧肾上腺局限性增粗，均提示ACTH增高不显著，对靶器官（肾上腺皮质）促进功能不强。因此需考虑功能轻度增高的垂体微小腺瘤或异位ACTH综合征。

从大剂量DST的结果看似乎像异位ACTH综合征，但异位ACTH综合征大多来源于肺部、胸腺或胃肠道的一些恶性神经内分泌肿瘤，病情进展相对较快，除了皮质醇增多症的临床表现外，还常出现低钾血症和女性明显雄性化的表现，而且ACTH会明显升高引起皮肤色素沉着也较垂体ACTH瘤明显，这些特点均与该患者不相符。

因此，尽管患者的垂体MRI平扫 增强未提示垂体腺瘤，仍然不能排除垂体来源的ACTH分泌增多，为了进一步诊治进行了双侧岩下窦静脉采血多部位检测ACTH，最终精准定位为垂体ACTH腺瘤。

检验案例分析

患者血皮质醇均高于正常值，昼夜节律消失；24小时尿皮质醇增高（见表2），患者“库欣综合征”诊断明确。

表2 血皮质醇和24小时尿皮质醇测定

同时，继续完善小剂量地塞米松抑制实验：口服地塞米松0.5mg，q6h×48h，其结果(表3)提示小剂量地塞米松抑制实验不被抑制，同时促肾上腺皮质激素（ACTH）升高，明确该患者为“ACTH依赖性库欣综合征”。

表3 小剂量地塞米松抑制实验结果

为明确库欣综合征病因，继续完善大剂量地塞米松抑制试验：口服地塞米松2mg,q6h×48h，其结果(表4）仍示抑制率小于50%。大剂量地塞米松抑制试验(DST)不能被抑制一般是肾上腺性库欣或部分异位ACTH综合征，大部分垂体ACTH腺瘤应该是被大剂量地塞米松所抑制，但也存在不被抑制的情况，因此患者ACTH依赖性库欣综合征诊断明确，但仍需要进一步明确定位诊断。

表4 大剂量地塞米松抑制试验

尽管影像学未提示垂体腺瘤，仍然不能排除垂体来源的ACTH分泌增多，因为部分垂体ACTH瘤比较小，尤其是小于6mm的腺瘤MRI不易显示，甚至有些只是表现为垂体分泌ACTH的细胞增生，这种情况下进行双侧岩下窦静脉取血（BIPPS）联合去氨加压素（DDVAP）刺激试验是十分必要的，它是ACTH依赖性皮质醇增多症定位诊断的金标准，因此，该患者进行了双侧岩下窦静脉采血，其ACTH水平具体结果如表5。

阳性标准(提示ACTH分泌为垂体源性)：未行精氨酸血管升压素(DDAVP)刺激试验前分别采取双侧岩下窦静脉血（IPS）、外周血ACTH值，两者ACTH比值(IPS∶P)>2;DDAVP刺激试验后IPS∶P>3。如果左右两侧ACTH比值>1.4，则提示肿瘤偏于一侧。

表5 双侧岩下窦静脉采血ACTH水平

表5结果显示DDVAP前左右侧岩下窦ACTH/外周ACTH>2，DDVAP后左右侧岩下窦ACTH/外周ACTH>3，右侧岩下窦ACTH/左侧岩下窦ACTH>1.4，考虑患者为垂体ACTH腺瘤（右侧优势型）。

知识扩展

垂体前部的静脉血汇入海绵窦，随之汇入岩上窦、岩下窦，之后血液回流至颈静脉孔，汇入颈内静脉。检查时两边的导管均通过同侧的股静脉插入岩下窦双侧。岩下窦和外周静脉同步采血测定ACTH浓度是确定ACTH来源的较为准确的方法之一。

在注射一定剂量的造影剂之后从两侧岩下及一根外周静脉中分别采样，测量血浆中ACTH浓度。异位的ACTH综合征患者，从岩下窦到外周静脉不存在ACTH水平的渐变过程。

双侧岩下窦静脉采血（BIPPS）在技术操作上比较困难，即使最有经验的操作者也不能保证完全安全。该法适用于有典型库欣综合征表现但垂体MRI为阴性或不能明确确诊者；或者患者垂体MRI为阳性，但是抑制试验与刺激试验结果不支持者。

BIPPS可以明确区分ACTH分泌性垂体腺瘤与肺癌或胸腺癌，并为术者提供肿瘤可能偏于哪一侧。在确诊垂体源性ACTH高分泌方面，BIPPS的诊断精确率可以超过95％，而在定位腺瘤偏侧上却只有60％左右，可能与静脉引流有很多变异有关，BIPPS常规取样前进行静脉成像，将对ACTH偏侧梯度有一个更准确的认识。

检验案例总结

本院检测ACTH平台为罗氏Cobase601，检测原理为电化学发光双抗体夹心法原理。采用此方法检测结果不受黄疸（胆红素<428μmol/L或<25mg/dL）,溶血（血红蛋白<0.25mmol/L或<0.4g/dL）,高脂血（症）(脂肪乳剂<1500  mg/dL）和生物素（<246 nmol/L或<60ng/mL）的影响。

但由于罗氏ACTH检测试剂盒中含有单克隆抗体，因此某些接受单克隆鼠抗体治疗或诊断的患者标本检测结果可能有误。在临床诊断过程中，如有发现ACTH检测结果与临床诊断不符合，应当考虑是否由于单克隆抗体干扰导致检测结果不符合临床诊断。

因ACTH易被血浆蛋白酶迅速降解，因此在标本采集时应采用合适的标本容器（如K₂-EDTA或K₃-EDTA抗凝管的硅化管或塑料管），并且在收集完标本后应立即送至实验室低温离心检测，避免因ACTH被降解而导致检测结果不准确。因此要求检验人员在发布报告时应当小心谨慎，及时发现异常检测结果，避免给患者或临床医师带来不必要的麻烦，同时应与临床医师进行及时的沟通，为患者和临床出具精准的检测结果。

临床案例总结

库欣综合征的病因有：库欣病、异位ACTH综合征和肾上腺皮质增生/腺瘤等。鉴别诊断是难点，而对治疗却有至关重要的作用。正常人群MRI检出垂体瘤比例约10%。微小病灶的库欣病和异位ACTH腺瘤都可在影像学上无法显示，但其临床症状和实验室指标都很相似。

该患者有典型库欣综合征表现且确诊为ACTH依赖性皮质醇增多症但垂体MRI为阴性，是双侧岩下窦静脉采血的适应症，加用去氨加压素刺激试验能够提高双侧岩下窦静脉采血准确性，根据DDVAP前左右侧岩下窦ACTH/外周ACTH>2、DDVAP后左右侧岩下窦ACTH/外周ACTH>3、右侧岩下窦ACTH/左侧岩下窦ACTH>1.4，最终该患者确诊为垂体ACTH腺瘤（右侧优势型），从而为进一步的精准治疗提供了重要依据。

专家点评

01

点评专家：温俊平教授，福建省立医院内分泌科

整个案例思路清晰、数据翔实、分析严谨、语言流畅。库欣综合征(CS)的诊断包括3个步骤：1)根据患者的症状和体征怀疑该病；2)证实存在皮质醇增多症；3)确定病因。

本案例完整地展示了库欣综合征的诊断流程。本例患者ACTH依赖性CS诊断明确，在大剂量DST抑制试验不能抑制且垂体MRI阴性改变时无法明确病因诊断时，采用了双侧岩下窦采血联合DDAVP刺激试验，明确了ACTH来源于垂体且有右侧优势分泌的定位诊断，为下一步针对病因的治疗创造了条件。

BIPSS是ACTH依赖性皮质醇增多症定位诊断的金标准，因其有创，同时在技术操作上比较困难，即使最有经验的操作者也不能保证完全安全，因此，在临床上比较少通过用BIPSS来确诊病因；但其临床价值是很高的。

大剂量地塞米松抑制试验并不完全能准确地将每例ACTH依赖性库欣综合征患者分类，一项研究表明，垂体ACTH瘤大剂量地塞米松抑制试验抑制率为88%，异位ACTH综合征仅为33%。而BIPSS DDAVP联合试验对于诊断库欣病的敏感性可达95%-99%，特异性可达100%，因此目前还是ACTH依赖性CS定位诊断的金标准。本例从临床需要出发，采用该技术进行了明确定位诊断，为后续治疗起到积极的作用。

02

点评专家：陈发林教授，福建省立医院检验科主任

本文从患者的典型临床表现入手，以实验室检查为主线，通过24小时尿皮质醇、不同时间点血皮质醇检测、促肾上腺激素检测、大小剂量地塞米松抑制试验、双侧岩下窦采血检测ACTH等手段，详细阐述了库欣综合征的临床表现和实验室特征，内容详尽，思路清晰。

经过多学科合作，精准定位高ACTH来源，让患者得到明确的诊断。实验室的检测结果直接指导了临床的诊断和治疗，从本例可以看出实验室精准的检测结果能为患者的临床诊断和治疗提供了很大的帮助。本例患者成功的诊断、检测、治疗为同道解决同类问题时提供了经验。

来源：检验医学