子宫内膜癌(endometrial cancer，EC）是发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，又称子宫体癌。根据年2020统计数据，在妇科恶性肿瘤中，子宫内膜癌的发病率排名第二，死亡率居第三。［1］EC在绝经后妇女中更为常见，大约20%的EC患者在诊断时处于绝经前，但近年来，EC在年轻女性中的发病率逐年增加，研究数据显示5%的患者年龄在40岁以下。［2］
手术是绝大多数EC患者的主要治疗方法，对于临床早期的低级别EC患者，预后普遍良好，仅手术治疗就可以达到临床治愈。标准的手术分期包括全子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除术，以及对高危患者实施额外的淋巴结切除术。［3］子宫内膜癌手术时同时行卵巢切除术的理由有三个方面：首先，卵巢毗邻子宫体，可能是子宫内膜癌转移的一个部位；第二，有可能同时存在原发性卵巢癌（同步性卵巢癌子宫内膜癌）；第三，EC通常是雌激素依赖的，卵巢切除术去除了内源性激素的来源。［4］
一、早期子宫内膜癌保留卵巢的现状和争议
1、从肿瘤学角度探讨“卵巢的去与留”
（1）子宫内膜癌的卵巢微转移: 卵巢的微转移是指在正常卵巢中发现有肿瘤细胞的组织学病灶，尽管术中卵巢外观基本正常。一项研究报告其发病率约为0.8%，然而，发生微转移的病例普遍具有某些高危的肿瘤特征(年龄>50岁，分化差、深肌层浸润，宫颈或淋巴结转移）。
（2）同步性子宫内膜癌和卵巢癌：大约2%的患者在诊断为子宫内膜癌时同时发现有卵巢癌。在这些病例中，卵巢的外观几乎均有异常表现，临床上最为常见的情况是，两者均为I期疾病，预后良好。现有的研究表明，同步的I期子宫内膜样癌和I期子宫内膜样卵巢癌的患者与单独的I期子宫内膜样癌的患者相比生存率相似。［5］
（3）卵巢保留后发生的卵巢癌：一项研究发现，1322名50岁以下的I期子宫内膜样癌的女性中有16例（1.2%）随后发生了卵巢癌，中位随访时间为7.4年。［6］而对于早期、低级别子宫内膜样癌的年轻患者，卵巢保留术后发生的卵巢癌往往具有良好的肿瘤特征。在另一项研究中，EC之后的卵巢癌诊断的中位年龄为40.5岁，肿瘤具有子宫内膜样组织学（81.3%）和I期疾病（75.0%）的临床特征。在11.6年的随访中，没有一例患者死于卵巢癌。这与普通人群中的卵巢癌预后差的特点形成了对比。然而，一个临床难题是，如果继发性卵巢癌的组织学类型与子宫内膜癌相同，临床上则很难区分继发性原发性卵巢癌和子宫内膜癌的卵巢复发。目前推测子宫内膜癌患者的继发性的卵巢肿瘤，可能与Lynch综合征有关，这是一种DNA错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)的一种胚系突变，而非散发性卵巢癌。携带这种遗传基因突变的女性在70岁时罹患卵巢癌的累积风险约为8%，而且大多数肿瘤是非浆液性的。Lynch综合征相关卵巢癌的平均年龄为42-49岁，建议在生育结束后或40岁早期之前进行降低风险的输卵管卵巢切除术，以降低卵巢癌的风险。
（4）子宫内膜癌复发和死亡的风险：已有多项研究证实对于早期、低级别的年轻EC患者保留卵巢的安全性。最近一项纳入了7项回顾性研究的荟萃分析显示，在早期、低级别子宫内膜癌的年轻女性中，卵巢的保留与疾病复发风险的增加无关。［7］另有一项研究回顾性分析了2006年1月至2017年12月期间被诊断为早期子宫内膜癌的539例患者，将其分为卵巢保留组和卵巢切除组，中位随访时间为85个月，结果显示两者的RFS和OS率无统计学差异。［8］一项日本的研究也显示，与卵巢切除术相比，卵巢保留可能与局部复发风险增加有关，但不影响总生存率。［9］
2、从内分泌角度“卵巢的去与留”
（1）卵巢切除术对更年期症状和生活质量的影响：与自然绝经相比，医源性的卵巢切除术与自然绝经相比，可能导致更严重的绝经期症状，如血管舒缩症状、情绪变化、睡眠障碍、外阴阴道干燥和性功能障碍等。近些年的一些文献强调，生活质量是接受卵巢切除术的决策过程中的一个重要组成部分，因为普遍认为接受手术绝经的女性的生活质量评估始终比自然绝经的妇女更差。
（2）卵巢切除术对全身代谢的影响：与更年期相关的雌激素功能减退症与一些代谢变化有关，这些代谢变化会改变身体成分，对血脂谱产生不利影响，并增加胰岛素抵抗。手术后绝经带来的代谢相关风险比自然绝经增加了1.5倍。
（3）心血管疾病的发病率和死亡率:心血管疾病是妇女死亡的主要原因，绝经后的发病率显著增加。在子宫内膜癌患者中，心血管疾病仍然是死亡的主要原因，特别是诊断后5年内；因此，将心血管风险降至最低是这些患者长期随访的主要内容。现已有很多研究表明，与接受卵巢切除术的患者相比，保留卵巢的I期低级别子宫内膜样癌患者的长期心血管风险较低，总体死亡率较低。
（4）卵巢切除术对骨质的影响:雌激素在介导骨重塑和骨的维持中起着主要作用，绝经期雌激素水平的下降会引发更快速的骨吸收，从而增加了患骨质疏松症的风险，骨折风险估计在自然绝经后每5年增加50%。最近的一项研究发现，在卵巢切除术后18个月的随访中，腰椎骨密度下降近9%，髋骨骨密度下降6%。激素补充治疗可以减轻一些骨质流失，然而，一旦停止激素治疗，这种益处就会丧失。
二、“两步法”评估EC患者保留卵巢的具体策略
三、国内外指南及专家共识的相关推荐
ESMO-ESGO-ESTRO共识：年龄＜45 岁、低级别子宫内膜样癌、肌层浸润深度＜50%且无卵巢及其他子宫外病灶的绝经前子宫内膜样腺癌患者，可以考虑保留卵巢。
2022年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南提出，对于某些绝经前早期子宫内膜样癌、卵巢外观正常、无乳腺癌/卵巢癌或Lynch综合征家族史的患者，保留卵巢可能是安全的，但是建议行双侧输卵管切除术。
中国早期子宫内膜癌保留卵巢适应证快速指南（21年20版）指出，应同时满足：
（1）组织学G1级子宫内膜样癌，不存在组织学的其他高危因素（包括肌层浸润≥ 1/2、LVSI阳性、淋巴结受累），肿瘤病灶≤ 2cm。
（2）年龄≤ 45岁，有保留卵巢的迫切需求。
（3）无遗传性高风险癌肿瘤家族史（排除遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征及Lynch综合征家族史）。
（4）术中探查卵巢外观无异常，排除卵巢转移。
（5）腹腔冲洗液细胞学阴性。［10］
四、切除卵巢术后激素替代治疗及随访
1、激素治疗（Hormone therapy ，HT）：对于接受卵巢切除术的早期、低级别子宫内膜癌的年轻女性，根据年2020妇科肿瘤学会（A Society of Gynecologic Oncology，SGO)临床实践声明，术后激素治疗对于那些有明显更年期症状的患者是可以接受的，该声明也得到了北美更年期学会的认可。该声明是基于1个随机对照试验和2项荟萃分析的回顾。研究结果显示，与对照组相比，HT的复发率较低（2.3%对比1.9%），差异无统计学意义。关于HT的决定应该个体化，充分考虑子宫内膜肿瘤的雌激素依赖性，复发风险，以及卵巢切除术对年轻女性在心血管保护和总死亡率方面的益处。NCCN指南（2022版）原文也提到,NCCN研究小组同意雌激素替代疗法对于肿瘤复发风险较低的患者是一个合理的选择，但开始这种治疗应该个体化，并与患者详细讨论。HT方案选择时，一些专家建议短期接受最低剂量的雌激素治疗（结合雌激素0.625mg/d或1.25mg/d;戊酸雌二醇0.5mg-1mg/d），也有学者建议加用少量孕激素，目前尚存在一些争议。术后MHT开始应用的时间也存在一些争议，NCCN指南提到，如果术后进行辅助治疗，开始HRT前应有6-12个月的等待期，强烈鼓励参与临床试验。也有观点认为，由于术后两年内是子宫内膜癌复发的高发时间，因此对于部分复发风险相对偏高的患者（如肿瘤＞2cm），可考虑两年后再行MTH。
2、随访：保留卵巢后继发卵巢癌或复发可能性较低，术后通常不需要进一步治疗，但应重视术后随访。诊断后第1年每6个月随访1次，诊断后第 2～5 年每 6～12 个月随访 1 次，此后每年随访 1次。随访内容包括：与复发相关症状的询问、妇科检查等，手术治疗前 CA125 升高者，术后重点关注该指标变化，根据临床症状和体征酌情选择相应的实验室及影像学检查，推荐妇科超声作为子宫内膜癌保留卵巢术后的首选影像学检查手段。
五、总结
鉴于绝经前早期子宫内膜样子宫内膜癌患者普遍预后良好，对于某些复发风险低的患者，应考虑保留卵巢，以提高生活质量，降低非癌症相关死亡率。但仍需要更精确的分层分析来确定哪些患者可以安全地保留卵巢。对卵巢切除术后的HT对于肿瘤复发风险较低的患者是一个合理的选择，但开始治疗应该个体化，并与患者充分沟通，详细讨论。我们期待更多的、更高质量的循证医学证据的出现，进一步的指导早期、年轻的子宫内膜癌患者卵巢去与留的决策。
参考文献：
1、Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al.Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: Cancer J Clinicians 2021;71(3):209–49.
2、Shen L，Xie L，Li R，et al.A preoperative prediction model for predicting coexisting adnexa malignancy of patients with G1/G2 endometrioid endometrial cancer［J］.Gynecol Oncol，2020，159（2）：402-408.
3、Uterine neoplasms. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/.
Accessed September 2, 2020.
4、Wright JD. Take 'em or leave 'em: management of the ovaries in young women with endometrial cancer. Gynecol Oncol 2013;131:287–8.
5、Matsuo K, Machida H, Frimer M, et al.Prognosis of women with stage I endometrioid endometrial cancer and synchronous stage I endometrioid ovarian cancer. Gynecol Oncol 2017;147:558–64.
6、Matsuo K, Machida H, Stone RL, et al. Risk of subsequent ovarian cancer after ovarian conservation in young women with stage I endometrioid endometrial cancer. Obstet Gynecol 2017;130:403–10.
7、Jia P, Zhang Y. Ovarian preservation improves overall survival in young patients with early-stage endometrial cancer. Oncotarge 2017;8:59940–9.
8、Shin W, Park SY, Kang S, Lim MC, Seo SS. The survival effect of ovary preservation in early stage endometrial cancer: a single institution retrospective analysis. J Ovarian Res. 2020 Aug 22;13(1):97. doi: 10.1186/s13048-020-00698-5. PMID: 32828125; PMCID: PMC7443286.
9、Matsuo K, Cripe JC, Kurnit KC, et al. Recurrence, death, and secondary malignancy after ovarian conservation for young women with early-stage low-grade endometrial cancer. Gynecol Oncol 2019;155:39–50.
10、王建六,张师前,张远丽,陈晓军.早期子宫内膜癌保留卵巢适应证快速指南（21年20版）[J].中国实用妇科与产科杂志,2021,37(03):309-311.DOI:10.19538/j.fk2021030111.
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