发表期刊：Gerontology
发表时间：2018-07-19
影响因子：3.532
作者及单位：Sangkyu Kim, S. Michal Jazwinski, Tulane Center for Aging and Department of Medicine, Tulane University Health Sciences Center, New Orleans, LA, USA
关键词：衰老，肠道，健康，寿命，长寿，微生物组，微生物
The Gut Microbiota and Healthy Aging: A Mini-Review
导读
① 尽管不同人的肠道微生物物种存在差异，功能核心微生物组却基本相同；
② 肠道微生物变化与生物学年龄（biological age）相关，与实际年龄（chronological age）无关；
③ 肠道微生物对健康衰老和寿命的影响部分依赖于与热量限制延长寿命有关的营养信号通路，包括mTOR和IIS，也存在不依赖这些通路的机制；
④ 伴随衰老的肠道菌群失调能够过度激活固有免疫，造成异型增生等肠道炎症，缩短健康寿命；
⑤ 肠道微生物参与了帕金森病、阿尔兹海默症和视网膜老年黄斑病变等老年病的发病机制；
⑥ 肠道微生物产生的叶酸、一氧化氮、荚膜异多糖酸（colanic acid）和短链脂肪酸等物质会影响宿主的健康寿命。
人类肠道微生物
人类肠道中的微生物总数约10^13~10^14，物种约500~1000种，主要的2个门为拟杆菌门（Bacteroidetes）和厚壁菌门（Firmicutes），共占90%。不同老年人之间的肠道微生物差异比不同年轻人之间更大，但肠道微生物组在出生后前3年形成之后就保持相对稳定，也反映在单核苷酸多态性（SNP）上。肠道微生物受到人的饮食和健康状况的影响，也能反作用于人的表观基因组，并影响人体的许多重要通路，例如通过细胞因子、激素和神经元形成脑-肠轴，作用于中枢神经系统。
不同人的肠道微生物差异很大，但功能宏基因组研究发现多数人都含有一些由不同物种共同提供的核心细菌基因，称为“功能核心微生物组（functional core microbiome）”，表明肠道微生物中的不同物种在对人体的功能上是可以相互替代的。来自不同国家的粪菌样本均可根据拟杆菌科（Bacteroidaceae）、普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）和疣微菌科（Ruminococcaceae）这3个核心科的丰度分为3种肠型（enterotypes），肠型与年龄、性别、体重指数等表型均不相关；另一项研究表明22~48岁、65~75岁、99~104岁、105~109岁这几个年龄段人群的肠道微生物都包含共同的核心基因组，由拟杆菌科（Bacteroidaceae）、疣微菌科（Ruminococcaceae）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）组成。所以，研究肠道微生物对健康衰老的作用可以从核心功能微生物组内部随衰老的变化入手，兼顾非核心的微生物基因功能。
肠道微生物随实际年龄（chronological age）和生物学年龄（biological age）变化
横断面研究和纵向研究均发现肠道菌群随着年龄增长而变化，上述3个核心科的物种丰度占比下降，其他物种丰度升高。物种共丰度网络（co-abundance networks）也会随着年量增长而重构。
如果用身体虚弱程度的多种指标表示生物学年龄，则菌群组成和物种丰度的变化与实际年龄无关，仅与生物学年龄有关。例如总体物种多样性仅与生物学年龄呈负相关，由瘤胃球菌属（Ruminococcus）、粪芽孢菌属（Coprobacillus）和埃格特菌属（Eggerthella）组成的一个共丰度模块的丰度仅随生物学年龄增长而升高，与实际年龄无关。
健康衰老与长寿动物模型
1. 营养信号通路与衰老
营养不仅是塑造肠道菌群的主要因素，也影响人的表观基因组。例如叶酸和胆碱作为食源性甲基供体，可影响DNA甲基化。营养因素能够将肠道微生物组与人类基因组联系起来。
热量限制（caloric restriction, CR）能够作用于一些进化保守的通路，显著延长酵母，线虫，果蝇和灵长类的寿命与健康寿命，而这些通路也可以用其他方式进行干预，例如嗅觉或味觉神经元的改变能产生与CR相同的效果。所以，当一种干预手段能延长寿命时，常见的后续做法是研究其作用机制与CR是否重合。CR可能通过以下2种营养信号通路发挥作用：
1）胰岛素/胰岛素样生长因子1信号通路（IIS） 通过减少营养供应可以削弱AKT对转录因子FOXO的灭活作用，增强FOXO的活性，进而促进许多与细胞代谢、应激、自噬相关的基因表达，延长线虫寿命。FOXO在线虫的肠道高表达，FOXO缺陷突变体线虫的寿命较短，可以通过重建FOXO在肠道的表达而恢复正常寿命。FKH也是IIS所需的一种蛋白。肠道的屏障作用和营养转运功能随衰老而减弱，使老年果蝇死亡率升高。上调肠道FKH能够改善这种状况，并延长果蝇寿命。
2）哺乳动物雷帕霉素受体（mTOR）信号通路 mTOR是复合物mTORC1和mTORC2的催化亚基，作为蛋白激酶参与细胞生长与增殖相关通路，利用雷帕霉素阻断mTOR可延长寿命。雷帕霉素是大豆细菌的天然产物，被用作免疫抑制剂，可结合其抑免蛋白（immunophilin）后靶向抑制mTOR的功能，并改变小鼠的基因表达谱和宏基因组。
肠道菌群与上述通路密切相关，通过CR或阻断mTOR延长小鼠寿命均伴随肠道菌群的改变。有研究采用具有特定基因型的单一大肠杆菌菌株喂养线虫，使线虫的肠道菌群具有特定基因型。发现29种突变体菌株能够显著延长线虫寿命，改善衰老相关表型。其中部分突变菌株无法延长线虫IIS/TOR缺陷突变体的寿命，表明肠道菌群对宿主寿命的作用部分依赖于IIS/TOR通路。
2. 肠道菌群失调（gut dysbiosis）、固有免疫与衰老
肠道菌群失调是由特定种类微生物的过度增殖造成的。有研究将青年非洲鳉鱼的粪菌植入中年非洲鳉鱼，缓解了与衰老相关的肠道菌群失调，延长了寿命并改善了老年健康状况。
老年果蝇肠内皮干细胞（ISC）的增殖失控造成未分化的多倍体细胞堆积，称为异型增生（dysplasia），导致肠屏障的选择透过性丧失，造成感染和死亡。改善这一情况可延长寿命。值得注意的是，老年果蝇的肠道细菌个体数量增多，而采用抗生素杀菌则可延缓肠内皮异型增生，表明肠道菌群失调可能是老年果蝇肠内皮异型增生的原因。
果蝇没有获得性免疫，ISC中仅有2条固有免疫通路发挥作用：1）双氧化酶被细菌尿嘧啶激活而产生活性氧（ROS）的通路；2）IMD/Relish被菌源性肽聚糖激活而产生抗菌肽（AMP）的通路。老年果蝇AMP增多表明固有免疫反应可被肠道菌群失调所激活，而IMD/Relish的慢性激活则会缩短果蝇寿命；通过调节肽聚糖识别蛋白可改善有菌果蝇的异型增生并延长寿命，对无菌果蝇则无此作用，表明肠道菌群失调激发的固有免疫反应通过引起异型增生而缩短宿主寿命。
将老年小鼠的肠道菌移植到青年无菌鼠的肠道中，可激发CD4 T细胞增殖等固有免疫反应，并使肠道TNF-α等促炎性细胞因子表达上调，循环系统中的菌源性物质增多，表明肠屏障受损。表明哺乳动物中也存在肠道菌群失调过度激活固有免疫，造成肠道炎症，缩短健康寿命的机制。
3.动物老年病模型的肠道菌群
可采用限菌（gnotobiotic）小鼠来研究肠道菌群中缺乏特定种类微生物对宿主表型的影响。
对小鼠给予热量相同而含糖量不同的饮食，发现高糖组在老年时更易发生视网膜老年黄斑病变（AMD），之后改为低糖饮食则可缓解AMD。低糖饮食可抑制高级糖化终产物的堆积（这种堆积是衰老的重要特征），升高血清素水平，另有研究表明大脑中的血清素对视网膜具有保护作用。血清素大多通过色氨酸羟化酶1在肠道中合成，而部分肠道细菌能够通过分泌短链脂肪酸等多种代谢物来激活这种酶。可见低糖饮食对AMD的防治作用可能与肠道菌和肠脑轴有关。
帕金森病（PD）的主要风险因子是脑神经元中α-突触核蛋白的聚集，这种蛋白在有菌小鼠中过表达能造成PD的症状，在无菌小鼠中却不能。PD病人的粪菌植入小鼠肠道可造成小鼠运动机能失常，表明肠道菌在PD发病机制中发挥一定作用。另外，肠内分泌细胞可表达α-突触核蛋白，邻近的肠神经元则含有α-突触核蛋白，据此可推测突触核蛋白是在肠道产生后被传递到中枢神经系统中的。
阿尔兹海默症（AD）的主要风险因子为大脑Aβ斑块的堆积。高表达Aβ的基因编辑鼠在年轻时就会发生Aβ堆积，其肠道菌群组成与普通鼠差异很大；而同样的基因编辑用于无菌鼠时Aβ的表达与堆积要少得多；将基因编辑有菌鼠的肠道菌移植到基因编辑无菌鼠的肠道中能够显著诱导Aβ的堆积，野生鼠的肠道菌无此作用。这些研究均反映了肠脑轴在神经退行性疾病中的作用。
4. 肠道微生物通过分泌生物分子影响健康衰老
1）叶酸：糖尿病药物二甲双胍能抑制肠道细菌的蛋氨酸代谢，阻止其产生过量叶酸，从而延长线虫寿命。但直接干预宿主合成叶酸却对寿命无影响，故推测直接影响宿主寿命的可能细菌叶酸代谢中的次级产物。
2）一氧化氮（NO）：NO可以由人的肠道微生物合成。对缺少NO合成酶的线虫突变体，通过直接提供NO或促进其肠道菌合成更多NO，均可延长其寿命，增强应激能力。
3）荚膜异多糖酸（Colanic acid）：由肠道细菌分泌的表多糖，可延长线虫和果蝇的寿命，具体机制与CR无关，可能是促进线粒体分裂、增强线粒体未折叠蛋白反应。
4）短链脂肪酸（SCFA）：由肠道微生物分解膳食纤维而成，可轻易进入血液循环，对健康的作用具有两重性。一方面，乙酸可减少血液胆固醇和甘油三酯，丙酸可降血糖，丁酸可提高胰岛素敏感性。另一方面，前文提到PD模型鼠的症状依赖于肠道菌群，而用乙酸、丙酸、丁酸混合处理α-突触核蛋白过表达的无菌鼠则可导致神经炎症和运动障碍，表明肠道微生物可能通过分泌SCFA来参与PD的发病机制。但肠道菌产生SCFA的相关基因在宏基因组中的出现频率却随着衰老和身体的虚弱而下降。
对此的解释是，SCFA对健康的作用可能是非线性的。如同FOXO的完全灭活和慢性激活、IMD/Relish的慢性激活和双氧化酶的完全灭活均会缩短寿命。这表明SCFA含量可能有一个最佳健康范围。另一种解释是SCFA的作用具有网状效应（net effect），需要在有益和有害作用之间达到平衡，如同FOXO作为转录因子可促进各种不同功能基因的表达。
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）激活FOXO可导致小鼠骨骼肌萎缩，通过丁酸抑制HDAC则可逆转骨骼肌萎缩。HDAC能催化组蛋白赖氨酸去乙酰化，造成异染色质化而抑制转录。肠道微生物分泌的丁酸通过抑制HDAC而改变宿主的表观基因组，激活转录，从而延长果蝇寿命，并在老龄小鼠中缓解肌萎缩，增强记忆。
总结
肠道菌群在衰老、长寿和老年健康中的作用复杂，有待进一步研究。
文献来源
Kim, S. and S.M. Jazwinski, The Gut Microbiota and Healthy Aging: A Mini-Review. Gerontology, 2018: p. 1-8.
撰稿：梅韬禹
排版：黄雅婧
来自海洋的呼唤
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