专题笔谈|从GOLD变迁看含ICS药物的价值

含吸入糖皮质激素(ICS)的药物在慢阻肺治疗中的价值一直面临争论。GOLD发展史是含ICS药物价值的变革史，雾里看花不如遵循指南从循证出发，看含ICS药物的地位发生了怎样的变化，是如何逐步从混沌走向清晰，由附加价值走向精准个体化解决方案。

含ICS药物在混沌中探索

慢阻肺全球倡议（GOLD）启动于1998年，并于2001年发表了第一份策略报告，对于初版报告大家最具印象的是保留了GOLD 0级的概念，为慢阻肺高风险个体提供了早期识别和干预的机会，但在治疗方面指导意见相对粗略，仅单一的基于肺功能水平作出推荐，尚未区分不同患者的症状和急性加重风险，此时ICS只是支扩剂治疗不佳后的附加选择。由于简单的评估体系和升级策略，含ICS药物的价值陷入漫长的混沌期。

然而带来改变的是2007年INSPIRE和2009年CLIMB研究的发表，在对有急性加重病史的慢阻肺患者中发现含ICS的药物相比支扩剂能更好地降低慢阻肺患者急性加重风险并改善患者症状和肺功能。这两项研究使得含ICS药物的价值初露锋芒也迫使临床进行反思，对于不同类型的患者均采用相同的治疗药物、执行简单的升级策略是否合适；2010年ECLIPSE研究发布，这一研究对后来GOLD疾病评估体系产生了深远的影响，通过分析2138例慢阻肺患者急性加重事件的发展规律，发现急性加重病史与慢阻肺急性加重风险的关系最为密切，由此首次提出了“频发急性加重表型”的概念，在GOLD 2~3级患者中“频发急性加重表型”不少见，这促使GOLD需要对疾病评估方式作出改变，而这也相应推动了合适药物的早期干预。

2011年GOLD对慢阻肺的疾病评估体系和治疗策略进行了里程碑式的改变，打破既往FEV₁单一维度的评估，首次提出了ABCD分级方法，通过对患者症状、既往急性加重史和肺功能进行综合评估，从而促进患者更精准地治疗和管理，而基于前期INSPIRE和CLIMB研究的证据，含ICS的药物首次被推荐用于高危急性加重风险患者的起始治疗，含ICS的药物逐步走出漫长的混沌期。

含ICS药物在循证中力证

当然前路并非一帆风顺，由于双支扩剂上市以及以WISDOM和FLAME为代表的研究发表，使得双支扩剂在慢阻肺治疗中的地位一度上涨，在GOLD2017中双支扩剂已被作为急性加重高风险患者的可选方案之一，人们开始疑惑双支扩剂相比含ICS的药物是否能同等降低慢阻肺患者急性加重风险，2018年DYNAGITO研究结果发布，在对7880例有急性加重病史的慢阻肺患者研究中，与单支扩剂相比，双支扩剂在中重度急性加重率为主要终点的研究结果中无统计学差异，紧接着KRONOS、TRIBUTE及IMPACT研究发表，结果证明含ICS的药物不管是双联或三联，相比双支扩剂均能更好地降低急性加重风险，而KRONOS研究甚至是在无急性加重病史要求的患者中得出的阳性结果。

降低死亡风险是慢阻肺治疗的远期目标之一，在继TORCH研究探索死亡终点得到令人惋惜的p值0.052结果后，近年来含ICS的三联相比双支扩剂在降低死亡率方面显示出积极的价值，ETHOS研究事后分析显示三联布地格福吸入气雾剂组（160/7.2/4.8ug 两吸 BID）较双支扩降低全因死亡风险达49%，而IMPACT研究结果也证明三联氟替美维相比双支扩降低28%全因死亡风险。当然不同研究间数据不能直接比较，但这两项研究均充分证明含ICS的三联在降低死亡风险方面有不可替代的价值。

含ICS药物在精准中明志

任何药物的选择均离不开对疾病正确的认知和评估，由于急性加重病史而非肺功能对慢阻肺未来急性加重风险更具预测价值，为了避免临床在ABCD分组时不必要的矛盾，GOLD2017将肺功能与ABCD分组进行了拆分，且在对急性加重病史评估中细分了急性加重类型（中度和重度急性加重)，而这一改变也进一步明确了中度急性加重病史对未来急性加重风险的影响，1次重度急性加重病史即为慢阻肺未来急性加重高风险人群，这也为后期定位含ICS药物的目标患者奠定了基础。

另一方面，启动含lCS药物的有效生物学标志物EOS被提出，通过2018年INCONTROL-1研究的荟萃分析发现EOS≥100/ul是启动含ICS药物的有效性界值，而这类慢阻肺患者约占总慢阻肺人群的4/5。进一步KRONOS研究结果也补充了即便无急性加重病史，当EOS≥75~100 /ul时，含ICS的三联或双联相比双支扩剂在降低急性加重风险方面均更具优势。于是自2020年GOLD对启动含ICS的药物作出明确推荐，核心内容包括：对于有急性加重病史（每年≥1次中度）、血EOS>100/μl或伴有支气管哮喘病史或合并支气管哮喘的患者均可选用含ICS的药物。至此含ICS的药物逐步走向精准的个体化解决方案。

总结

综上，本文系统回顾了GOLD对于含ICS药物推荐意见的演变和相应循证依据，由变革之路来看，疾病评估体系是决定治疗策略的关键，现有的分级标准是在既往单一维度评估基础上的明显进步，也促进了含ICS的药物在治疗价值上的推进，含ICS的药物或可成为急性加重高风险人群的精准个体化解决方案，在慢阻肺患者中具有不可或缺的重要地位。