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芳香化酶抑制剂的内涵与使用问题

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芳香化酶抑制剂的内涵与使用问题

发布日期 2018-10-09阅读 1594

为什么少女如花似玉?为什么绝经以后的女人体弱多病?秘密就在于女性体内的神奇点金物质——雌激素。那么雌激素是如何产生的?调控雌激素产生的关键因素又是什么?

1.芳香化酶是什么?
女性体内的雌激素,除了主要由卵巢产生以外,还可以由雄激素发生一步化学反应生成。雄激素和雌激素的分子长得很像,催化这一步化学反应的酶,被称作“芳香化酶”。芳香化酶由细胞色素P450芳香化酶和 NADPH+ 细胞色素P450 还原酶组成,一般特指 P450arom,其含有亚铁血红素以及类固醇结合域,负责催化睾酮的苯环羟化生成雌二醇的合成。所以,酶催化的化学过程,被称为“芳香化”,这个酶,就被称为“芳香化酶”。

2、芳香化酶的分布及作用
芳香化酶广泛存在于中枢神经系统、胎盘、卵巢、睾丸、乳腺、骨骼、肝脏、子宫、脂肪组织、骨骼肌等组织器官,其产生的雌激素不仅作用于性腺组织,影响性行为,还影响各组织的功能。

对神经系统的影响 存在于脑组织中的芳香化酶主要于纹状核、杏仁内侧核中。在个体发育中,芳香化酶产生的雌激素不仅使得动物在神经构造上出现性别分化,从而导致行为差异;还通过增加神经递质合成、调节突触活性,影响神经的机能。

对脂肪组织的影响 芳香化酶在体脂的分布方面发挥作用,通过雌激素它会促使体内大量脂肪囤积在腿根、臀部和大腿上,有研究报道绝经后肥胖的妇女,其皮下、大网膜脂肪组织芳香化酶mRNA 的表达水平高于一般妇女。

在骨骼肌中的分布,是男性和绝经后的女性体内血浆雌激素水平维持的重要来源。

3.芳香化酶抑制剂用于乳腺癌治疗的理论和实验依据 雌激素是许多妇科肿瘤的诱发因素。研究表明雌性激素与子宫肌瘤、子宫内膜癌、卵巢癌以及乳腺癌的发病密切相关。由于乳腺癌细胞,是一种退变的细胞,它的细胞表面携带有雌激素和孕激素的受体,通过这些受体,雌激素和孕激素可以启动癌细胞的合成代谢,加上患者体内的免疫功能紊乱和低下,就会引起乳腺癌的发生、发展和转移,危及患者的生命。抑制芳香化酶,就是减少雌激素的产生,由于这个原因,使用芳香化酶抑制剂成为了乳腺癌治疗的重要的手段。

由此可知,雌性激素本身并不是引起肿瘤的直接原因,由于抑制的雌激素,患者在获得肿瘤控制的同时,也不可避免地付出了沉重的代价,例如对神经系统、肝胆系统、生殖系统、骨骼系统等等的功能抑制,造成神经内分泌的紊乱,并由此更加剧免疫功能的紊乱。相伴随的有骨质疏松发生与加重,心脑血管疾病的风险增加等等。

近几年来,至少有2项荟萃分析的结果表明,应用芳香化酶抑制剂预防乳腺癌复发,可能增加心血管疾病风险。与另一种用于乳腺癌治疗的雌激素拮抗剂他莫昔芬相比,心脑血管的风险如何呢?二者的风险相似,正如2016年4月21日发表于《JAMA Oncology》的一项研究结果,芳香化酶抑制剂可能并不更多地增加患者潜在的致命性风险,如心肌梗死(MI)或脑卒中。

研究共纳入超过13000例绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者。结果发现,芳香化酶抑制剂单药治疗或与他莫昔芬联用,患者发生心血管疾病的风险高于他莫昔芬单药治疗。校正心血管疾病风险和用药情况后,芳香化酶抑制剂组发生节律障碍、瓣膜功能障碍及心包炎的风险较高(校正HR:1.29,95%CI:1.11-1.50),心衰或心肌病的发生风险也增加。
但是,各组之间心肌缺血(包括急性心肌梗死和心绞痛)(校正HR:0.97,95% CI:0.78-1.22)和脑卒中(校正HR:0.97,95% CI:0.70-1.33)的发生风险相似。
研究者表示,需对使用芳香化酶抑制剂的患者进行更长期的随访,以确定该药对其他心血管结局的影响。目前这项研究的中位随访时间为4.5年,其中,15%的受试者随访时间已超过10年。
我们期待进一步的结果报告。

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