糖尿病（DM）是一种慢性代谢性疾病，其特征是空腹血糖浓度升高、葡萄糖耐受性受损和糖化血红蛋白水平升高。DM 通常伴有血脂异常、高血压或肥胖，是代谢综合征的标准之一。全球约 4 亿人受DM困扰。在过去三十年中，DM的流行率翻了两番。虽然多种原因，如遗传易感性、不健康饮食和久坐的生活方式是DM的重要驱动因素，但DM的病理生理学和病因尚不清楚。
肠道微生物群由共生的微生物组成，很容易被药物干扰。早前研究已经在动物模型和人类前瞻性队列中探索了抗生素对肠道菌群的影响。广谱抗生素影响肠道群落，导致丰富度和多样性迅速下降。对于微生物群发育不全的婴儿和儿童，抗生素对肠道微生物群的影响可能更大。早期使用抗生素可能导致肥胖，或是由肠道微生物变化介导的。
而肥胖症与DM之间关系密切。除了肥胖，抗生素对可能导致2型糖尿病的微生物群的影响也被研究。然而，在这些研究中抗生素使用和糖尿病发病率之间的关系并不一致，且在亚洲人群中尚缺乏关于这种关系的研究。因此，本研究旨在通过分析来自韩国国民健康保险服务健康筛查队列(NHIS-HEALS)数据库的数据，一个具有全国代表性的队列，以评估抗生素使用和糖尿病发病率之间的关系。
本研究最终覆盖201459名参与者，表1示其基线特征。抗生素非使用者群体由24178人组成。在抗生素使用者中，抗生素处方累计天数（1-29、30-89和≥90天）的子组分别包含107618、55958和13705名参与者。总人口的平均（标准偏差）年龄为53.18（8.5）岁。与抗生素非使用者相比，抗生素使用时间较长（≥90天）的参与者的BMI较高，更常使用抑制酸剂。
表2中介绍了抗生素处方累积天数与DM发病率之间的关联。可观察到DM和累积抗生素处方天之间的明确剂量-反应关系。经过全面调整的考克斯比例风险模型（模型 3）显示，与非使用者相比，使用抗生素≥90天的组中 DM 风险较高（AHR 1.16，CI 1.07-1.26）。此外，所有模型均显示长期使用抗生素(≥90天)的风险较高。在模型3中，与未使用抗生素组相比，使用抗生素30-89天和1-29天组的糖尿病风险AHR分别为1.04 (95% CI 0.97-1.11)和0.98 (95% CI 0.93-1.04)(趋势p<0.001)。以1-29天的累积天数作为参考，剂量-反应关系保持不变(趋势p<0.001)，抗生素使用≥90天仍具有统计学意义(AHR 1.18, 95% CI 1.11-1.26)。
模型3中所有协变量分层的亚组分析结果如表3所示。随访期间共有13766例新诊断糖尿病患者。我们还对洗脱期进行了分析。当纳入1、2和3年洗脱期时，与非抗生素使用组相比，抗生素使用≥90天的AHR分别为1.13 (95% CI 1.04-1.23)、1.12 (95% CI 1.03-1.22)和1.11 (95% CI 1.01-1.22)。长期使用抗生素组糖尿病风险较高。年龄、BMI、吸烟状况、饮酒、体育活动、家庭收入、糖尿病家族史、CCI、总胆固醇和使用酸抑制剂不太可能改变抗生素使用和糖尿病发病风险之间的关联。
糖尿病发病率与抗生素类数量的相关性见表4。与使用一种抗生素的参与者相比，使用五种或更多抗生素的参与者患糖尿病的风险更高(aHR 1.14, 95% CI 1.06-1.23)。与非抗生素使用者组相比，使用五种或更多抗生素类别的参与者有更高的糖尿病发病率风险(aHR 1.11, 95% CI 1.03-1.19)。
虽然已经提出了抗生素和糖尿病发病率之间关系的几种机制，但确切的证据仍不明确。目前可能的机制表明，抗生素可扰乱肠道菌群，导致易感人群糖尿病。图2为抗生素与糖尿病关系的分子机制和主要假设。
本研究主要结果还包括洗脱期分析和无洗脱期分析，这两项分析均表明抗生素使用和糖尿病发病率之间有显著的相关性。此外，在分层分析中，没有亚组分类影响抗生素和糖尿病之间的关联。即使在调整后的模型中，年龄、BMI、生活方式因素、家庭收入、糖尿病家族史、CCI、总胆固醇和酸抑制剂使用都没有影响抗生素和糖尿病之间的关系。
总的来说，本研究提供了实际证据，证明了糖尿病发病率与抗生素累积剂量和处方种类数量之间的剂量依赖关系。这项回顾性队列研究是亚洲首次在全国代表性的人群中显示抗生素使用与新诊断的糖尿病之间的关联。尽管这些发现并不一定会使我们需要改变目前的抗生素处方或临床实践指南，但这项回顾性队列研究确实提出了抗生素可能在未来提高糖尿病风险的可能性。未来需要进一步的人类和动物研究来确定这一现象的确切因果关系和机制。
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