徐伟
液体活检技术被MIT科技综述杂志（MIT Technology Review）评为2015年度十大突破技术之一，其他技术包括DNA互联网、大脑类器官、纳米结构、谷歌Project Loon、大规模海水淡化、汽车间通信、Apple Pay、光合作用加速、magic leap。
广义液体活检概念是指利用人体体液作为样本来源检测获取相关疾病信息的技术，体液包含血液、尿液、唾液甚至脑脊液，可分别检测肺癌、前列腺癌、头颈部癌症和中枢神经系统肿瘤疾病。甚至我们所说的NIPT即通过对母体外周血中游离胎儿DNA的检测获取胎儿患病信息的技术也可称作液体活检。狭义液体活检，也就是通常所说的液体活检一般是指通过检测血液中的CTC（循环肿瘤细胞，Circulating Tumor Cell）和ctDNA（循环肿瘤DNA， Circulating Tumor DNA）获取患者肿瘤病变信息，用以帮助诊断治疗。
与传统的手术活检和穿刺活检相比，液体活检的优势在于：
副作用小，非侵入式。传统的手术活检和穿刺活检由于其侵入式操作，往往带有并发症，肿瘤复发风险，液体活检则仅仅是抽取一定量的血液，风险小；
操作简便，无需影像学支持。传统活检依赖于影像学（CT、MRI、超声波等）的发现，定位肿瘤的准确位置和大小后进行手术或者穿刺操作，操作性难，而液体活检则不需要影像学支持，同时操作简便；
重复取样。传统活检因其侵入式原因对病人体质要求较高，一般病人一年内最多做2-3次手术或穿刺，部分重症病人甚至不能做手术或穿刺，难以满足检测要求，液体活检一般只需要5-10ml血液，因此支持重复多次取样；
有效应对肿瘤异质性。肿瘤异质性是指患者不同部位肿瘤突变信息可能不同，甚至同一肿瘤内也可能包含不同突变的肿瘤细胞，传统活检无法解决肿瘤异质性问题，获取的样本所包含的肿瘤信息可能缺失，而无论是血液中的CTC还是ctDNA都可能包含不同突变肿瘤细胞的信息，有效应对肿瘤异质性；
发现早于影像学检测。研究表明肿瘤患病的早期血液中就已经有CTC和ctDNA的出现，液体活检对肿瘤的检测可早于影像学发现，做到提前预测；
成本低。目前的一代CTC系统CellSearch在医院终端的价格为4000-5000元，Medicare肺癌穿刺价格达到了8869美元（约57000元），这还不包括并发症所引发的额外支出。
CTC（循环肿瘤细胞，Circulating Tumor Cell）是肿瘤组织释放到血液中的肿瘤细胞，是肿瘤转移的重要原因。通过对血液中CTC的数量以及蛋白表达、序列检测等可以获取肿瘤的病变信息。目前已发展出一代CTC技术用于对CTC数量检测。Immunicon公司的Cellsearch CTC 检测系统2004年通过FDA认证，也是唯一通过FDA批准用于临床的一代CTC检测系统，可以说是行业内的金标准。2012年Cellserach系统通过CFDA认证进入中国市场。目前Immunicon公司被强生子公司Veridex所收购。尽管一代CTC技术领先进入临床应用，但目前技术水平尚不完善，只能用于对CTC数量的检测，无法进行进一步的深入检测，加上灵敏度较低，应用局限于转移性乳腺癌、转移性结直肠癌和转移性前列腺癌。二代CTC技术正在加速研发实现中，相比于一代，二代CTC将能够实现对CTC细胞除数量以外的基因测序、蛋白表达、染色体变异水平等更全面的检测，获取更多肿瘤信息，同时灵敏度也将进一步提高，做到肿瘤的提前发现和治疗。
目前参与二代CTC研发的公司有：
技术原理公司或机构CTC系统备注
CTC表面抗原捕获技术AdnagenAdnatest检测CTC基因表达变化、适用于乳腺癌、前列腺癌、大肠癌、卵巢癌
CynvenioLiquidBiopsyFDA批准第三方实验室
BioceptOncoCEEFDA批准第三方实验室
Massachusetts General HospitalCTC-iChip授权给 Janssen Diagnostics
CYTOTRACKCy toTrack
Captura DiagnosticsGEDI
AmnisImageStream
Fluxion BiosciencesIsoFlux
IlluminaMagSweeper
CTC细胞大小捕获技术Creatv MiroTechCellSiev e
RarecellsISET
CirculogixPary lene Filter
Clearbridge BiomedicsClearCell FX
CTC生物物理性质捕获技术Epic SciencesEpicFDA 批准第三方实验室
Silicon BiosystemsDEPArray
SRIFASTcell
RareCyteAccuCyte-CyteFinder
ApoCellApoStream
Grenieer Bio-OneOncoQuick
功能性检测VitatexVita-Assay
尽管参与公司众多，目前二代CTC还没有被批准上市的产品，没有形成行业内标准，更没有行业巨头出现，处于较多参与者竞争局面，技术不断成熟当中。
ctDNA（循环肿瘤DNA， Circulating Tumor DNA）来自坏死肿瘤细胞、循环肿瘤细胞和肿瘤细胞分泌的外泌体，它包含着肿瘤细胞特异性突变的基因信息，通过对这些重要DNA片段捕获测序可以获得肿瘤特异性突变信息，帮助医生诊断和个性化用药指导。ctDNA的检测平台目前有二代基因测序和数字化PCR，可分别对ctDNA的序列信息和序列数量做检测，适用于非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、皮肤癌等常见肿瘤，检测的目标基因目前多以KRAS、PTEN、EGFR、BRAF等热门基因为主。ctDNA尚没有FDA认证产品问世，目前还处在可研阶段。与CTC相比，二者均属于液体活检范畴，高灵敏度和低成本，适用于大多数肿瘤检测，并且可同时从血液中提取，获得互补信息；二者的不同之处在于：
不同点CTCctDNA
来源转移性肿瘤转移性肿瘤、原发性肿瘤
捕获对象捕获细胞（细胞大小、细胞表面抗原、细胞生物物理性质）捕获DNA片段（序列互补）
可获取信息基因序列、蛋白表达、染色体变异基因序列
另外ctDNA的片段捕获需要提前知道和准备待检测突变，突变文库的制备过程繁琐且高成本。
投行Cowen&Co公司预测到2020年液体活检的全球市场份额将达到200亿美元，同时将液体活检市场划分为四大领域：
JP摩根预测液体活检全球市场到2020年将达到230亿美元，高盛预测2020年美元液体活检的市场份额为140亿美元。国信证券预测2020年中国适用于液体火箭的肿瘤患者预计达到500万人，按照参与液体活检50%的渗透率和一年4次检测次数以及每次2000检测价格计算，中国2020年液体活检市场将达到200亿元。
据MedSci统计目前中国国内参与CTC和ctDNA液体活检的公司达到47家，其中有26家（占比55%）公司在做ctDNA检测，9家公司（占比20%）在做CTC检测，其余公司尚不确定，部分公司参与领域及所处城市统计如下：
城市公司名称及液体活检参与领域
北京吉因加科技（ctDNA）安诺优达（ctDNA）圣谷同创（ctDNA）益延远杰（ctDNA）
迈欧基因博奥晶典（CTC）优讯医学（ctDNA）贝瑞和康（ctDNA）
泛生子迈基诺科技诺禾致源（ctDNA）元码基因
莱尔生物（CTC）建森基因毅新博创（ctDNA）
上海安可济生物（ctDNA）云健康（ctDNA）允英医疗（ctDNA）楚豫生物
杏园生物宝腾生物（CTC）思路迪生物（ctDNA）药明康德（ctDNA）
惠研生物（ctDNA、CTC）格诺思博（CTC）立迪生物（CTC）美吉生物（ctDNA）
广州基准医疗（ctDNA）燃石生物（ctDNA）易活生物（CTC）达安基因
金域检验益善生物（CTC）锐博生物
深圳海普洛斯（ctDNA）华大基因（ctDNA）
南京科维思生物（ctDNA）世和基因ctDNA
杭州瑞顺生物（CTC）浚辉生物华得森生物
苏州普世华康为真生物（ctDNA）
成都塞雷纳医疗（ctDNA）
济南伊莱尔细胞
厦门艾德生物
石家庄健海生物（ctDNA）
武汉友芝友医疗（CTC）
整个液体活检领域大致可以分为上游样品（CTC、ctDNA）捕获技术，中游测序服务和下游数据分析。上游技术和下游的数据分析是技术壁垒较高的环节，目前的研发公司也都聚焦在上游的技术开发，数据积累是后续的环节。基因测序则是比较成熟的环节，国内提供测序服务的公司像华大基因、达安诊断等均已占据一定的市场，测序技术也在不断跟新换代中。
在液体活检领域涉足的国内公司还有：
益善生物：公司拥有自主研发的CanPatrol CTC技术，其灵敏度达到能够从25亿个血细胞中检测出1个循环肿瘤细胞，并能够对其分型鉴定；
丽珠集团：公司通过参与CYNVENIO公司B轮融资获得其18.03%的股权。CYNVENIO是美国液态活检领域研发处于前沿的公司，拥有FDA CLIA认证批准的第三方CTC检测实验室；
易活生物：完成检测试剂盒的开发和检测仪器的原型研发，核心技术来自美国加州大学洛杉矶分校；
广州锐博生物：生产EXOsome试剂盒，用于分离提取ctDNA。
国外的公司像Illumina、罗氏等测序巨头也都纷纷布局液体活检领域。Illumina 2015年专门成立了Grail公司用于“通过血液筛查发现那些没有症状的早期癌症患者”，并计划未来3年全面推广肿瘤检测；罗氏收购了德国肿瘤转化和基因组学公司Signature Diagnostics；强生收购Immunicon获得一代CTC检测系统Cellsearch；Exosomes Diagnostics公司也在计划启动基于血液的肺癌检测和基于尿液的前列腺癌检测项目；其他处于领先研发地位的公司包括取得FDA第三方诊断实验室认可的Cynvenio，Biocept和Adaptive Biotechnologies。
参考资料：
“20151210-国信证券-医药保健行业2016年投资策略：新技术，新模式，新消费”
“20160113-国信证券-医疗器械行业基因测序行业专题研究：基因检测的蓝海，液体活检迅速崛起”
“20160304-莫尼塔-医疗健康行业：好雨知时节，液体活检发展正当时”
http://www.medsci.cn/article/list.do?q=%E6%B6%B2%E4%BD%93%E6%B4%BB%E6%A3%80http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=cc736253e71
