2023年4月4日，上海交通大学的房静远团队在Cell Metabolism（IF=31.373）上发表了题为“Urea cycle activation triggered by host-microbiota maladaptation driving colorectal tumorigenesis”的研究论文。该研究首次揭示宿主-菌群适应不良引发的尿素循环激活驱动结直肠肿瘤的发生机制。该研究发现结直肠肿瘤发生过程中，宿主的尿素循环代谢显著激活，伴有具有溶尿能力的有益菌如双歧杆菌缺失，导致巨噬细胞中尿素蓄积过多，抑制p-STAT1与SAT1启动子的结合效率，进一步使巨噬细胞偏向以多胺积累为特征的促肿瘤表型。此外，通过尿素循环抑制剂或双歧杆菌补充剂治疗，可以减轻小鼠模型尿素介导的结直肠肿瘤发生。
01结果
首先，研究者通过单细胞转录组学测序探究结直肠肿瘤进展过程中肿瘤代谢微环境的变化。结果显示尿素循环在腺瘤及腺癌组织中显著激活，且其活性评分与腺瘤的恶性转化率及复发率相关。此外，抗生素干预结直肠癌小鼠模型可以上调其尿素循环通路活性。（Fig.1）
Fig.1 以尿素循环激活为特征的代谢稳态紊乱与结直肠肿瘤的进展相关
为进一步阐明尿素循环和肠道菌群的关系，研究者进行了微生物组学和转录组学分析。结果显示宿主尿素循环的激活与微生物生态失调相关，且低丰度的双歧杆菌可导致结直肠癌的不良预后。（Fig.2）
Fig.2 宿主尿素循环的激活和微生物生态失调相关
为探究以双歧杆菌低丰度为特征的肠道菌群失调对结直肠肿瘤微环境的影响，研究者对宏基因组学、单细胞转录组学及代谢组学数据进行整合分析。结果表明以双歧杆菌低丰度为特征的肠道菌群失调使肿瘤微环境中巨噬细胞向以多胺积累为特征的促肿瘤表型发展。（Fig.3）
Fig.3 双歧杆菌丰度的降低使肿瘤微环境偏向多胺代谢功能失调的促肿瘤巨噬细胞
研究者通过临床队列、细胞及动物实验探究双歧杆菌影响结直肠癌发生发展的机制。结果表明低丰度的双歧杆菌会使组织内脲酶水平下降，尿素分解能力降低，导致尿素蓄积，诱导巨噬细胞的促肿瘤表型。（Fig.4）
Fig.4 由尿素分解障碍导致的尿素负荷可诱导巨噬细胞的肿瘤前表型
为探究尿素如何影响结直肠癌发生发展的机制，作者在细胞水平上进行验证。结果表明尿素通过尿素转运蛋白Slc14a2在巨噬细胞中蓄积，影响JAK-STAT通路中P-STAT1的核分布,降低SAT1的转录水平，导致多胺在巨噬细胞中水平上升，诱导巨噬细胞的促肿瘤表型。（Fig.5）
Fig.5 尿素通过抑制SAT1的转录从而调节巨噬细胞的多胺代谢
最后，作者通过动物实验验证DFMO（二氟甲基鸟氨酸，尿素循环抑制剂）和双歧杆菌治疗可降低宿主尿素水平，促进多胺分解，减轻尿素介导的结直肠肿瘤的发生。（Fig.6）
Fig.6 抑制宿主尿素循环或双歧杆菌治疗可降低尿素介导的肿瘤发生
02 意义启发
本研究证明了宿主-菌群适应不良引发的尿素循环激活驱动结直肠癌发生的机制及尿素循环通路抑制剂和益生菌干预可预防结肠直肠癌发生的潜在作用。研究者从肿瘤代谢微环境改变为出发点，先寻找影响肿瘤进展的关键代谢反应，再寻找与其相关性最大的菌群，而后进行机制探索。该思路为该领域科研工作者提供参考，当从微生物为出发点并不能满足科研需求时，换个切入点，不失为一个好的选择。此外，该研究在探索机制部分时，合理的对公共数据库的数据进行挖掘，也给科研工作者很好的启发。早期鉴别有恶性转化潜力的患者，有效预防结直肠癌的发生，仍面临诸多挑战，但本研究提示未来可通过对肠道菌群及尿素循环关键酶的检测为结直肠癌的早期诊断提供新的线索。
虽然这项研究证实宿主-菌群适应不良引发的尿素循环激活驱动结直肠癌发生，但仍然存在以下局限性：首先，未阐明p-STAT1转位进入细胞核的机制及多胺使巨噬细胞产生促肿瘤表型的分子机制；其次，尿素负荷增加导致巨噬细胞产生促肿瘤表型，加快结直肠癌肿瘤的发生发展，但对其他组织及细胞的影响尚未研究；然后无菌动物模型的验证将更有利于探究微生物-宿主相互作用的分子机制；最后，实际的临床工作中结直肠癌患者体内尿素氮的水平并没有很明显的改变，其理论的临床适用性仍需进一步临床实验进行探索。
Fig.7 实验思路及机制示意图
论文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00081-5
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