慢性丙型肝炎抗病毒治疗的常见副作用及处理

第二军医大学长征医院 缪晓辉

慢性丙型肝炎可治愈，干扰素联合利巴韦林是抗病毒治疗的标准方案，维持应答率超过50%。然而，干扰素和利巴韦林均有明显的副作用，且发生频率较高。有些副作用可能很严重，有些副作用持续时间较长，治疗期间多影响患者的生活质量；少数患者由于不能忍受或耐受副作用而终止治疗或减少使用药物的剂量，导致治疗失败或降低治疗效果。

常见不良反应

发热和流感样症状。发热多出现在注射后2-5h，体温多超过38℃，最高可达40℃。所幸的是，大多数患者的发热反应仅发生在初次注射时，第二次注射后的发热反应即很轻微和可以耐受，但有极少数患者的中等发热可持续整个疗程。除发热之外，头痛、肌肉酸痛、乏力等流感样症状几乎出现在所有患者，但大多数患者可以耐受，仅少数患者因为不能耐受而不得不停止使用干扰素。

血液系统异常。干扰素可抑制骨髓释放血细胞，从而是使外周血白细胞和血小板减少，一般不抑制造血功能。白细胞总数不低于2.0×10⁹/L,或中性粒细胞不低于0.8×10⁹/L，血小板计数不低于50×10⁹/L，是安全的。白细胞和血小板减少多出现在干扰素治疗后2周，部分患者在4～6周后不再下降，并维持在相对平稳数值，少数患者需要减少干扰素剂量或使用升白药物。溶血是利巴韦林的最常见副作用，常与使用剂量正相关，严重者可致溶血性贫血和溶血性黄疸，减少剂量后溶血减轻。干扰素也可引起自身免疫性溶血，但较少见。

脱发。几乎所有患者均可出现。脱发的程度轻重不等，多导致毛发稀疏，几乎不引起全部毛发脱落。脱发主要是影响外观，并导致心理障碍，尤其是在女性患者。停药后很快恢复，甚至有患者在停止使用干扰素后新生头发的浓密度高于使用干扰素之前。

精神和心理异常。轻者表现为兴奋、欣快感、失眠、焦虑、不能集中、认知能力减退、记忆力减退、情绪不稳等，严重者表现为性格改变、躁狂、抑郁，更严重者有自残和自杀倾向。干扰素导致的精神和心理异常在不同患者可有不同的表现和程度上的差异。值得注意的是，原有轻度抑郁症的患者，在使用干扰素后发生的精神异常的表现可能与用药前相反，这往往会被忽视。

甲状腺损伤。约30%的慢性丙型肝炎患者伴有自身免疫现象或自身免疫病，使用干扰素后更容易发生自身免疫性损伤。常见甲状腺破坏，发生率在5%左右。Graves病和桥本甲状腺炎是常见并发症。甲状腺大量破坏时表现为甲状腺功能亢进，后期表现为甲减。少数患者出现的甲状腺损伤是非免疫介导的，如“破坏性甲状腺炎”，可能系干扰素的直接损伤。

生育缺陷。干扰素和利巴韦林都可能导致生育缺陷，尤其是可能导致胎儿发育异常（致畸），是严重副作用之一。

其他不良反应。皮疹、齿龈出血、视网膜病变、消化系统症状、营养不良、体重下降、味觉改变、口腔灼痛、性功能减退、女性月经异常、心肺损伤等。

预防和处理不良反应

治疗前充分评估。评估内容包括：（1）治疗获益和不治疗的后果。只要没有绝对禁忌证，干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗，都可使慢性丙型肝炎患者获益，如未能早期和积极抗病毒治疗，发生肝硬化和肝癌的风险很大。（2）禁忌证。中华医学会肝病学和感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》，指出了使用干扰素的绝对和相对禁忌证，其完全适用于慢性丙型肝炎患者。绝对禁忌证：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数 <1.0×10⁹/L和治疗前血小板计数<50×10⁹/L。相对禁忌证：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素>51μmol/L，特别是以间接胆红素为主者。考虑到利巴韦林的副作用，贫血也应该是相对禁忌证。（3）器官功能评估。干扰素可以加重肝脏功能损伤，因此处于失代偿期的慢性丙型肝炎患者使用干扰素需要权衡利弊。肾脏功能减退者需要调整干扰素和利巴韦林的使用剂量。

治疗前与病人充分沟通。必须在治疗前向病人及其家属详细告知干扰素和利巴韦林的副作用、后果和处理对策，以提高患者的依从性。既要告知治疗的获益和风险，也要告知不治疗的后果；既要阐明药物副作用出现的几率和严重程度，以及对生活质量的影响程度，还要让患者知晓副作用的监测方法和处理方法，尤其是要让患者及其家属了解副作用的可控性，以期取得配合，提高耐受程度。美国学者特别重视病人和家属对不良反应的接受度，要求他们应积极和乐观地对待可能发生的不良反应，而且设立了专门网站（www.hcvadvocate.org），提供咨询服务，值得借鉴。

定期监测。发热和流感样症状很容易被患者或家属及时发现；较为严重的精神和心理异常也容易被患者本人和家属察觉，但轻度异常就可能被忽视，因此应该要求患者定期到医院复诊，以评估精神和心理状态；应将血液常规和甲状腺功能检查作为常规监测项目，定期复查，以期及时发现异常和及时处理。一般情况下，可在出现某种不良反应的最短“潜伏期”内做评估或检验，比如开始治疗后2周应该检验血液常规，每4周应该测定甲状腺功能。至于其他少见和不甚严重的不良反应，需要医务人员在复诊时仔细问诊和观察。

及时处理。（1）发热和流感样症状。根据严重程度和患者的耐受性作出相应处理。可以在注射前或高热时使用解热镇痛药物，轻者注意休息和多饮水即可。（2）白细胞和血小板减少。如果白细胞和血小板降低到安全阈值以下，则必须减少干扰素使用剂量，但须知这可能会降低治疗效果；还可以定期或不定期注射粒细胞集落刺激因子；同时要注意预防细菌感染。（3）贫血。减少利巴韦林使用剂量是主要措施，但要及时发现和处理急性溶血所致的急性肾小管损伤。（4）精神和心理异常。重在及时发现和及时处理。临床症状较轻者可采取心理疏导治疗，增强患者的信心，提高耐受能力，这可在一定程度上减轻心理异常。抑郁症状较严重者需要辅以抗抑郁药物，须知，抗抑郁药物常常在使用后2周左右才能改善症状。如果出现自残或自杀倾向者，则必须立即停止使用干扰素，并严密监护直至症状消失。（5）甲状腺功能异常。减少干扰素剂量后可以减轻甲状腺损伤和控制甲状腺功能异常的相应症状。出现甲状腺功能减退者，可以补充甲状腺素片。至于是否要终止干扰素治疗，则需要权衡利弊，并与患者充分交流。一般来说，停止注射干扰素后甲状腺功能会得到全部或部分恢复。（6）脱发。一般不需要处理，但应告知患者短暂的外观改变与抗病毒治疗两者之间的利害关系。（7）关于避孕。无论男女，使用干扰素和利巴韦林期间均不得实施家庭计划，停药后6个月方可受孕。