药物性肝损害：需要更多关注(发表于《肝脏》)

第二军医大学长征医院 缪晓辉

在各种急慢性肝病中，药物性肝损害（DILI）可能是我们知之最少的一类肝病。这一方面与DILI的发生比较隐匿和复杂有关，另一方面也与学术研究不够有关，更与医务人员存在认识误区有关，因此需要更多关注。本文从以下几个方面予以阐述。

一、对于“基础”性疾病的认识需要加强

药物性肝病，顾名思义，是使用药物以后引起的肝损害，而之所以用药，一定存在这样那样的所谓“基础”疾病。需要使用药物治疗的“基础”疾病难以计数，其病情的复杂程度和严重程度也难以评价，对药物损害的“易感性”和损害程度也就更加难以预测。这就决定了DILI的复杂性甚至严重性。遗憾的是，过去和当前的很多涉及药源性肝病的学术讨论，在分类和分型时常常把关注点放在药物的类型和肝损害类型上，诸如抗感染药、内分泌药、化疗药，或肝细胞型、胆汁淤积型等，却忽视或故意忽视了DILI（在诊断标准中排除肝脏疾病）一定存在“基础”疾病这个非常普遍的问题。事实上，不同的基础疾病在用药后导致的DILI，其严重程度和治疗的难度是有很大区别的。强调或讨论药物损害的特异体质或个体差异时，一定要考虑到不同疾病使用同一种药物的“个体差异”。总而言之，DILI一定不是单纯性的药源性肝脏疾病，要把基础疾病、药物和肝损害三者结合起来分析和处理。

笔者曾就CYP450表达与肝病的关系开展过一些研究，对1相药物代谢酶的某些亚型在基础肝脏疾病中的变化加深了认识。我们发现，在HBV感染者，CYP450 3A4在mRNA表达水平和酶活性上均有降低，推测HBV感染者因其他疾病用药时可能会有更高的DILI发生率。其他各种肝病，也同样存在“基础性”药物代谢和排秘异常的问题，无论是治疗肝病本身的用药，还是因为其他疾病需要药物治疗，均应该在药物选择、使用剂量、用药时间和合并用药等诸多方面予以更多的考虑。

有一个令人费解的问题提请大家考虑。众多涉及DILI的论文，甚至国际上的DILI诊断标准，均把肝脏基础疾病作为剔除对象。众所周知，绝大多数药物需要经过肝脏代谢，因此，原有肝病的患者用药后的DILI会出现得更早、更严重、发生频率更高。讨论和研究DILI，不应该排除基础肝病，而应该给予很多关注。

二、走出理解误区，加深对DILI的认识

（1）因为药物有“毒”，所以有毒的药物才会损害肝脏。实际上，药物的肝损害既可能是直接药物毒性所致，更可能是免疫和1相药物代谢酶的异常所致，后两种情况被称之为药物的间接肝损害。对那些有明确直接肝毒性的药物一般会在2、3期临床试验中被发现，因此明确肝毒性的药物获准上市的种类非常有限。最终能被用于临床，而又的确存在间接肝损害的药物，大多为是在上市前临床试验中被发现的少见或罕见不良反应的药物，而在扩大临床用药范围后才被发现，这也是强调扩大药物临床验证和加强不良反应监测的原因。

（2）中草药是安全的，至少不会引起严重肝病。中药不仅包括植物药，还包括某些特殊动物（可能是人类认为有毒而不食用的动物）和矿物质，不仅某些植物药有毒，动物药的毒性可能更大，这已经是不争的事实。数年前，很少有人能够把菊三七（土三七）这个冠名为“三七”却不是三七的植物药，与严重的、病死率很高的“肝窦阻塞综合征”联系在一起，因此而误诊误治的情况并不鲜见。同时，包括植物药在内的中药，不仅某一种植物药成分复杂，经过组合之后的方剂的成分就更为复杂，即使严格按照“君臣佐使”开具的处方，恐也难完全避免DILI。还需要正视的是，针对有关植物药的肝损害的学术讨论也存在一定阻力，一定程度上限制了该领域的研究进展。阻力不仅来自于中药成分分析的困难而带来的因果关系推论的困难，还源自学术观念的冲突而产生的认识偏差。

（3）治疗DILI的主要方法是停止致损害的药物。这是学术界普遍认同的观点，表面上看起来是正确的，但事实上立即停药的做法是片面的，或者是不可行的。首先，DILI可能很轻，甚至有可能是一过性的转氨酶升高，完全可以通过观察或保肝治疗后再决定是否停药；其次，那些呈剂量相关性，即有直接毒性的药物，还可以根据实际情况通过减少使用剂量而达到减轻肝损害的目的；最后，某些疾病是不可以停止治疗药物的，如抗结核治疗。大家知道，抗结核治疗的一线药物——异烟肼和利福平不仅应用很广，而且导致的DILI发生率很高。不同国家报告的抗结核药物的DILI发生率差异很大，低者2.5%,高者达35%。面对如此高的发生率，一旦发生DILI即简单地采取停药措施显然是不合适的。另外抗结核治疗药物使用不规范恰恰是导致当前结核菌高耐药的重要原因之一。

（4）预防性使用或加强保肝用药就可以预防或解决DILI的问题。持这种观点的医生并非罕见。众所周知，药物性肝损害的一个重要机制是人体对药物的“过敏”，是免疫性损害，是很难有效预防或完全避免的。当然，诸如抗结核药、免疫抑制剂、抗肿瘤化疗药等，在使用前和使用过程中常规地使用一些保肝药是应该提倡的，但是不可以因为采取了预防措施就忽视对肝功能的监测。

三、DILI的分型和诊断缺乏统一和可靠的标准

迄今，医学上不仅不能预测DILI在哪些人群和何时发生（潜伏期），也不知道哪类药物究竟会有多高的DILI发生率，即使是明确了某种药物使用后的肝损害，其诊断也无法通过可靠和可以量化的辅助检查手段而获得，纯粹是临床推论，是因果关系的推论，一旦合并其他情况，尤其是合并其他肝病时，几乎无法甄别。早年提出的可疑药物激发试验，不仅存在风险，而且不符合伦理学的要求，未被接受；国际上一些学术机构，组织专家多次修订诊断DILI的共识或标准。如1993的Danan诊断标准，1997年出台的Maria改良方案，都不能全面满足诊断要求，尤其是不能满足DILI各种不同表现形式的甄别；日本学者提出的药物淋巴细胞刺激试验，是以药物免疫损害为基础，存在明显的局限性，因为免疫损害只是DILI发生机制之一，该试验还无法标准化和缺乏重复性，迄今未被广泛接受。

我国著名肝脏病理学家胡锡琪教授集10年之潜心研究积累，于2010年从病理学角度提出了DILI病理评分系统（DILI Pathological Scoring System，DILI PASS）。该评分系统基于肝脏的组织病理学改变，筛选相对特异的病理特征，并赋予不同的分值，最后根据分值大小，得到“不可能、可能、很可能、极可能和明确”的5个结论。这是首次从病理学角度较为系统地描述DILI，有很强的指导价值和应用价值。但是，正如作者所言，传统的“金标准”在DILI诊断中的“含金量”不足。

四、某些特殊的临床现象要给予足够的重视

从事慢性乙型肝炎临床诊治工作的医生会经常碰到这样的尴尬：一个可能处于免疫耐受期的慢性乙型肝炎患者，在服用某种药物之后突然出现血清转氨酶升高，那么，究竟是发生了免疫激活，还是DILI？或者是两者皆存在？应该如何进一步处理？有人会建议患者进一步观察，有人会处方保肝药物，也有人会启动抗病毒治疗，孰是孰非？其实很难定论，归根结底，此类尴尬还是缘于没有特异性的DILI诊断手段。当前尚无法避免，只能根据临床经验来处置。

再比如抗生素类药物，其也有很高的DILI发生率，对于严重感染者来说，抗生素导致的DILI不仅增加疾病的复杂性和难治性，更面临进一步选择抗生素困难的问题。笔者早在上世纪90年代末统计过肾移植患者使用免疫排异药FK506（他克莫司）后导致的肝衰竭，即使经过积极内科综合治疗或人工肝治疗，其病死率超过90%！成为降低肾移植人肾存活率的重要因素。而该药属于大环内脂类抗生素，因其具有阻断T细胞活化，抑制细胞毒性T细胞的增殖，抑制多种细胞因子分泌的作用，是很好的免疫抑制剂，且尤其适用于器官移植患者。有趣的是，在保证有效抑制排斥免疫的前提下，降低FK506用量，则有可能减少或避免DILI。

五、DILI的基础和临床研究水平亟待提高

笔者在审阅稿件和阅读相关文献中发现，有关DILI的临床论著存在不少由于认识缺陷而带来的谬误。不少作者根据疾病种类、药物种类或人体解剖系统，粗略地把导致DILI的药物进行分类。在此仅举三个例子加以说明：例一，“神经系统药物”的定义是什么？中枢神经系统感染后使用的抗生素或抗真菌药是否属于“神经系统药物”？例二，如何解释“呼吸系统药物”？慢性阻塞性肺疾病需要使用扩血管药物以治疗右心功能衰竭，那么据此是否就应该把扩血管药定义为“呼吸系统药物”呢？例三，很多作者把免疫抑制剂和抗肿瘤化疗药物分为两类介绍，甚至出现在同一篇论文中，这是不合适的，因为多种化疗药物实际上就是免疫抑制剂。笔者认为，这些分类的描述均欠妥，不符合药物的“化学性”和“外源性”的属性。

某些论文的作者轻率地定义“某种肝病合并药物性肝损害”，却未能定量“某种肝病”本身肝损害的程度；更有甚者甚至没有把使用着保肝降酶药物的患者予以剔除，就行成了所谓“对照组”，须知，使用降酶药物后ALT的正常很可能掩盖了严重肝损害。另外，还需要对一个被广泛采用的四氯化碳肝损害动物模型的应用范围提出质疑。四氯化碳是化学物质，诱发的肝损害是直接损害作用，是剂量依赖性的，而且一定是DILI，应用这种模型来研究肝纤维化、肝硬化和肝衰竭的预防、发生和治疗等一系列问题，显然忽视了肝脏疾病病因的多样性，以及由此而带来的机制、预防和治疗的复杂性等问题。上述种种，均提示我们必须尽快提高药物性肝病基础和临床研究的水平。

国内某核心期刊发表了一篇较高学术水平的论文，详细分析和讨论了发表在我国学术期刊涉及12915个DILI病例的204篇论文。得出了很有意义的三个重要结论：第一，中国人DILI男性发病率（57.8%）大于女性（42.2%）；第二，抗结核药、中药、抗生素、甲亢用药和抗肿瘤药位居前5位；第三，临床分型以肝细胞型最多（63.7%）。其中关于DILI发生率的男女性别恰好与欧美国家相反的结论相反？作者进一步分析的原因后认为：男性更多使用抗结核药和抗肿瘤药，女性更多使用抗甲状腺药物；男女患病的病种存在差异；数据偏倚。笔者仔细阅读原文，发现所有纳入论文的DILI病例均为住院病例。于是笔者统计了2010年我院住院患者的男女性别比，结果为43.5%比56.5%，而门诊就诊患者的性别比又恰恰相反，且门诊就诊人数却是住院患者数的5～8倍。据此，中国人由于不同性别就诊意愿的差异，不同性别服药意愿的差异，不同性别服药依从性的差异，结果必将带来不同性别的用药率、用药总量和用药持续时间的差异，也带来DILI发生率的差异。藉此例想说明，在DILI研究方面，诸如非常重要的流行病学数据却因细微的研究过程的缺陷而得出截然相反的结果，这就必须引起我们的高度重视了。

还想借此提出一个供大家争议和探讨的问题，即非药物属性的化学物质导致的肝损害如何命名和分类的问题。无论是日常生活还是职业接触或意外暴露，外源性、非药物性化学物质导致的包括肝损害和骨髓抑制在内的器官损害并不少见，但是，临床上给此类患者定义为“药物性肝损害”的例子并不少见。还有一类已经非常确定的疾病，即酒精性肝病。酒精固然不是药物，但其中的乙醇甚至甲醛当然是化学物质，也是致肝损害的物质，在损害肝脏的机制上与常见的药物损害并无重大差别。提出这些问题的目的是，今后在诊断和分类上是否应该综合考虑，以“外源性化学物质”或“化学物质”这个宏观名称为基础，再细分为酒精、药品和非药物化学物质；而药品则可进一步分类为无机药物、生物制剂和中草药。

最后，关于DILI的流行病学数据，我国肝病研究领域的学术组织和医务人员，需要全面合作、加强研究，尽快解决目前存在的资料缺乏、已有数据可信性不强和研究起点不高等问题。

药物性肝病是药物不良反应的一种类型，但其发生率却高居所有不良反应之首，严重者可导致具有极高死亡率的肝衰竭；临床医师普遍存在认识缺陷；全球均缺乏统一和操作性很强的诊断标准；预防和治疗方面也缺乏统一认识；我国对这类药源性疾病的研究需要加强和提高水平。因此，建议给予药物性肝病 “更多关注”。