聚焦 2015CSCO | 付丽教授：乳腺癌分子病理诊断的更新解读

讲者：天津医科大学肿瘤医院 付丽

编辑：致远

导读

一般来说，乳腺癌的病理报告分为组织病理报告和分子分型病理报告，分子分型不同，相应治疗方案可能也不同？因此如何认识乳腺癌的分子分型？在第十八届全国临床肿瘤学大会暨2015年CSCO学术年会上，天津医科大学肿瘤医院付丽从多方面向大家介绍了2013年美国临床肿瘤学会/美国病理医师学会（ASCO/CAP） HER2检测指南乳腺癌分子病理诊断的更新解读。

乳腺癌的分子分型与相应治疗方案见下图

一、指南更新的背景

HER2是一种癌基因，HER2阳性浸润性乳腺癌占15-25%，它是乳腺癌重要的预后指标，预示着易复发、转移等；它也是乳腺癌重要的治疗指标，其阳性提示患者对三苯氧胺耐药、对蒽环类及紫衫类化疗药物敏感，适合曲妥珠单抗靶向治疗，因此，准确筛选HER2阳性乳腺癌患者至关重要。

那么如何检测呢？目前HER2阳性乳腺癌筛选诊断临床病理所用有两种方法，分别为免疫组化法检测CerbB-2蛋白和ISH法检测HER2基因扩增情况。ASCO/CAP于2013年更新了相关指南。更新内容主要涉及临界值病例的治疗、17号染色体的改变对结果的影响、阳性的判断标准和质控。

二、评分阈值的变化

根据HER2基因，2007年指南将乳腺癌分为三类，分别为HER2阳性、临界值和阴性乳腺癌，而2013年指南去除了临界值的分类，只有阳性和阴性之分，更新后的指南建议，对于处在临界值的病例，推荐重新检测或者更换蜡块，直至得到明确的结果。更新后的指南降低了阳性值，判读标准具体表现在以下几方面。

（1）HER2 IHC检测（浸润性成分）由原来的＞30%变为＞10%：①＞10%的肿瘤细胞呈现完整而强的均匀的细胞膜着色——IHC 3+阳性；②＞10%的肿瘤细胞呈现不完整和（或）中等强度的细胞膜着色，≤10%的肿瘤细胞呈现强而完整的细胞膜着色——IHC 2+ 不确定，需重复检测（相同蜡块，采用ISH检测）或新的检测（更换蜡块，采用IHC或ISH检测）；③＞10%的肿瘤细胞呈现不完整的微弱的细胞膜着色——IHC 1+阴性；④无着色，≤10%的肿瘤细胞呈现不完整的微弱的细胞膜着色——IHC 0阴性。

（2）单探针ISH技术的HER2检测（浸润性成分）由原来的≥8个变为≥6个：①平均HER2拷贝数≥6个信号/细胞——ISH阳性；②平均HER2拷贝数≥4个但＜6个信号/细胞——ISH不确定，需重复检测（相同蜡块，采用ISH或IHC检测）或新的检测（更换蜡块，采用IHC或ISH检测）；；③平均HER2拷贝数＜4个信号/细胞——ISH阴性。

（3）双探针ISH技术HER2检测（浸润性成分）比值由原来的≥2.2变为≥2.0， 具体见下图

三、HER2拷贝数和非整倍体

2013年指南指出，当HER2/CEP17 比值＜2时，应参考平均单细胞HER2拷贝数目决定HER2。

四、组织学分级和类型同HER2状态的关系

2013年指南还强调了组织学分级和类型与HER2状态的关系。当组织学1级的出现下列类型浸润性癌时，HER2检测结果常为阴性：

（1）浸润性导管癌或浸润性小叶癌，雌激素受体（ER）和孕酮受体（PgR）阳性；

（2）小管癌（小管成分＞90%）；

（3）粘液癌（粘液癌成分＞90%，即纯型），但临床医生应注意粘液癌的亚型，包括纯型、混合型和微乳头型，其中后两者均有HER2阳性乳腺癌，微乳头型HER2阳性比例约20%-30%，并常有淋巴结转移；

（4）筛状癌（筛状癌成分＞90%）；

（5）腺样囊性癌（腺样囊性癌成分＞90%），同时常是三阴性，但预后较好。

如果HER2检测结果为阳性，则视为与组织病理学特征不符合，需核实诊断或重新检测。

另外，还需注意小叶癌的亚型，包括经典型（HER2阳性较少，预后较好）、实性型和腺泡型。

五、异质性

即使存在异质性，但只要扩增细胞连续、均质，且占浸润癌10%以上，报告为阳性。要求对每个异质性的细胞群分别报告阴/阳性、真实的计数值（计数的细胞数、HER2信号数、CEP17信号数等）和该群细胞占所有浸润性肿瘤细胞的比例。同样的一张切片，可能存在两边组织HER2类型的不同，这就要求病理医生在做免疫组化和分子分型选材时，应选到位，将肿瘤组织都做成蜡块，将不同地方分别染色全切，这就要求临床医生的良好配合，尤其是外科医生的配合，即临床和病理医生的密切配合。

另外，还要注意浸润性导管癌非特殊型（向周围浸润性生长）、同一组织学类型的表达差异和同一肿瘤不同的组织类型（混合型）以及同一个肿瘤内两种不同类型的乳腺癌组织的差异。

六、质控

最后，付丽介绍了质控问题，强调了HER2阳性乳腺癌筛选诊断质控不单单靠病理医生，还需临床医生的密切配合。