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PREFACE
前言
B7-H3和B7-H4是I型跨膜蛋白，属于B7家族成员，它们也与PDL1（B7-H1）和PDL2（B7-DC）具有同源性。
B7-H1即PD-L1，PD-1/L1通路已经在肿瘤免疫疗法当中发挥了重要作用，成为一类基石药物；而研究已经发现B7-H3和B7-H4广泛表达于多种类型肿瘤中，在调节抗肿瘤免疫反应中具有关键性作用，因此，B7-H3和B7-H4已成为当下有吸引力的抗癌靶点。
B7家族的10个成员
目前全球尚无B7-H3、B7-H4靶向疗法获批，但首款B7-H3抗体已接近上市。国内B7-H3、B7-H4都有一些在布局，B7-H3稍多，B7-H4近来也逐渐火热。
01
B7-H3临床实力凸显
B7-H3发现早期主要被证明作为共刺激受体，促进CD4+和CD8+T细胞的增殖，诱导细胞毒性T细胞，并在T细胞受体信号传导的情况下选择性地刺激干扰素γ(IFN-γ)而产生免疫刺激功能。
随着研究的深入，更多证据表明B7-H3在免疫细胞中主要发挥共抑制作用，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。因此，B7-H3过表达被认为与肿瘤患者的不良预后以及肿瘤的侵袭和转移有关。
目前，B7-H3作为一种极具潜力肿瘤免疫治疗靶标，研发人员相继开发了B7-H3靶向的各类癌症治疗策略，包括抗体（单抗、双特异性抗体、ADC药物）、CAR-T细胞等多个领域，均已在临床上展现了良好的应用前景。
首款B7-H3接近上市
最接近上市的是Y-mAbs Therapeutics公司的Omburtamab，一款靶向B7-H3的放射性核素碘131标记的B7-H3靶向单抗。
该药已在今年6月获得FDA授予BLA优先审评资格，用于治疗神经母细胞瘤儿科患者出现的中枢神经系统/软脑膜转移瘤；FDA预计在今年11月30日之前做出回复。赛生药业拥有omburtamab于大中华区无限期商业化权利。
第一三共B7-H3 ADC最新临床数据积极
近日（9月12日），第一三共和Sarah Cannon Research Institute在ESMO大会优选口头报告环节（摘要#453O）公布了DS-7300在多种既往过度治疗的肺癌、前列腺癌或食管癌患者中开展的I/II期试验的扩展随访数据，结果令人鼓舞。
DS-7300是一款“first-in-class”靶向B7-H3的ADC药物，也是第一三共肿瘤临床开发管线的五大ADC药物之一。DS-7300采用第一三共专有的 DXd ADC技术设计，由人源化抗B7-H3 IgG1单克隆抗体通过可裂解的四肽连接子，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（喜树碱类衍生物，DXd）连接组成。
在这项I/II期研究中，118例接受DS-7300治疗的小细胞肺癌、鳞状非小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌和食管鳞癌患者的整体肿瘤缓解率为32%（38/118），经确诊的ORR为28%（33/118）。
bioseedin团队曾就B7-H3靶点做过详尽的梳理，推荐阅读：研究报告 | 靶向B7-H3的在研现状
02
B7-H4锋芒已露
B7-H4是一种负性协同共刺激分子，在多种肿瘤细胞、抗原呈递细胞和肿瘤相关巨噬细胞上异常高表达，并通过抑制T细胞介导的免疫应答反应参与肿瘤的免疫逃逸。
近年来通过对B7-H4作用机制的研究证实，B7-H4可通过参与多种细胞信号转导通路增强肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移及抗凋亡能力，从而促进肿瘤的进展。B7-H4的这些特性使其成为有吸引力的分子标志物和靶点。
据不完全统计，目前全球共15款B7-H4新药在研，其中ADC药物共5款，豪森药业和阿斯利康的B7-H4 ADC、以及和铂医药B7H4x4-1BB双抗，已在国内进入临床开发。
B7-H4 ADC药物开发方面，豪森药业、阿斯利康、Seagen、Mersana处于领先地位。
步入临床阶段的B7-H4项目（资料来源：NextPharma数据库）
2021年7月，翰森制药连续申报了两款创新生物药HS-20089和HS-20093，分别靶向B7-H4和B7-H3（CD276）。翰森制药B7-H4 ADC药物HS-20089在2021年11月22日启动了I期临床。
3月25日，阿斯利康B7-H4 ADC 药物AZD8205在国内申报临床，也是继豪森药业HS-20089后，国内第2家申报该靶点的ADC药物。今年6月，CDE 官网显示，阿斯利康AZD8205 在中国获批临床。
值得一提的是，AZD8205是首个利用阿斯利康专有 linker 技术构建的 ADC 药物，由新型拓扑异构酶1抑制剂(TOP1i)—linker—靶向B7-H4的抗体构成。其作用机制是将TOP1i弹头递送至B7-H4阳性细胞中，导致DNA损伤和细胞死亡。
在针对多种实体瘤的体外模型中，AZD8205 可利用旁观者效应杀死靶细胞附近的其他 B7-H4 阴性细胞，体现了该药的强抗肿瘤活性和潜在疗效。
9月12日，Mersana公司的B7-H4 ADC药物XMT-1660获得FDA快速通道认定，用于治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成年患者。XMT-1660是Mersana利用其专有Dolasynthen平台和DolaLock技术开发的ADC，DAR为6，目前正在进行一项多中心剂量递增和扩展I期研究。
布局B7-H4双抗的包括知名药企辉瑞、Genmab以及和铂医药，另外，NextCure和Five Prime Therapeutics（安进子公司）主要开发B7-H4单抗。
NextCure公司的NC762在2021年7月启动了在肺癌、HER2+乳腺癌、卵巢癌或其他潜在肿瘤类型患者中的1/2期临床试验。NC762为DLE突变的ADCC增强型B7-H4抗体，NC762体内试验表现出剂量依赖的抗肿瘤活性。
Genmab公司的GEN1047是一款利用DuoBody平台设计的靶向CD3/B7-H4的双特异性抗体，正在开展针对恶性实体瘤的I/II期研究。
DuoBody平台是Genmab对人体免疫系统中IgG4抗体Fab臂交换的独特机制进行深入研究后开发的一种可以稳定产生双特异性IgG1抗体的平台技术。
和铂医药HBM7008目前是全球针对这两个靶点的唯一进入临床的双特异抗体。HBM7008由和铂医药独特及创新的HBICE平台开发，是一款同时靶向肿瘤抗原B7H4和T细胞共刺激分子4-1BB的”first-in-class”双特异性抗体。
SUMMARY
小结
B7-H3在临床上的实力已逐渐凸显，多条技术路线都有望给实体瘤治疗带来新的变革。B7-H4锋芒已露，未来的商业化潜力有望进一步释放。
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