Fast follow战略无疑是一把双刃剑。
药企在享受fast follow战略带来的便捷的同时，也需要承担它所并存的风险。关于这一点，想必曾经在IDO跟随战略摔了跟头的大药厂们应该深有体会。
而这次，选择跟随PD-L1/TGFβ双抗的药企们，看起来也可能要摔跟头了。
8月23日，由于不太可能达到总生存期主要终点，德国默克决定终止II期M7824联合吉西他滨和顺铂，用于一线治疗局部晚期或转移性胆管癌患者的临床试验。
事实上，这并非M7824的首次折戟。今年以来，M7824先后四次宣布终止临床试验，这无疑给PD-L1/TGF-β的药物研发蒙上了一层阴霾。
要知道在三年前，PD-L1/TGF-β双抗还被视为天选之子，享受着众星捧月的待遇。而如今随着M7824的多次折戟，PD-L1/TGF-β的未来也被画上了一个大大的问号。
目前国内申报临床的PD-L1/TGF-β双抗已有9款，面对M7824的失败，选择fast follow的他们，结局将会如何？
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万众期待的PD-1二代
PD-1/PD-L1抗体的出现，成功将癌症治疗带入了一个全新的领域。
但不能忽视的一点是，PD-L/PD-L1一直以来都存在着低响应率的问题，单药有效率仅为20%-30%。
主要原因是狡猾的肿瘤并不只有一种免疫逃逸的方式，除了PD-1通路外，还可以通过TGF-β（转化生长因子-β）、TIM-3等多渠道进行免疫逃逸。
在这个背景下，急需找到一条增强PD-1/PD-L1抗体疗效的途径，此时PD-L1/TGF-β进入了人们的视野。
TGF-β在我们的免疫系统里，可以说是一个典型的“墙头草”。
在正常细胞中，TGF-β会诱导如自噬相关蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶等抑制剂的表达，来抑制肿瘤细胞的增殖；
并且，还可以通过促进Bcl-2、DAPK、GADD45b等因子的表达，来诱导肿瘤细胞凋亡；以及抑制血管内皮细胞的生长和血管的成熟，从而阻断肿瘤营养的供给。
看上去，TGF-β是一个十足的抗癌小能手。
但戏剧性的是，当TGF-β发现自己无法与肿瘤细胞抗衡后，就会“叛变”。它不仅失去了抗肿瘤的能力，反而开始从多方面协助肿瘤细胞进行免疫逃逸。
首先，TGF-β将会影响肿瘤微环境，肿瘤微环境是指肿瘤在发生和发展过程中所处的内环境，其在肿瘤免疫逃逸过程中具有关键作用。
TGF-β对于肿瘤微环境中所有的免疫细胞，如T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等都表现出了免疫抑制，宿主抵抗肿瘤的能力也因此受到影响。
其次，TGF-β可以诱发EMT（上皮-间质转化），EMT指上皮到间质细胞的转化。大多数肿瘤来源于上皮组织，经TGF-β诱导转变为侵袭能力更强的间质细胞。通过EMT肿瘤细胞得以实现侵袭扩散，侵入淋巴管和血管。
此外，TGF-β表达上调会促使VEGF因子分泌，刺激血管生成，而新生成的血管又将为癌细胞的生长提供营养物质。
“黑化后”的TGF-β无疑成了肿瘤细胞的得力助手，因此对于叛变的TGF-β进行抓捕将能从多种途径抑制肿瘤的发展。
显然默克也看好TGF-β的作用，设计了M7824双功能融合蛋白。在Y型靶向的抗体端嵌入了自研的avelumab抗PD-L1抗体，另一端则融合了TGF-β受体Ⅱ，二者通过一个柔性linker连接。
TGF-β II 受体可以“捕获”所有 TGF-β， 来阻止 TGF-β 信号的传导。抗PD-L1抗体则负责与肿瘤细胞表面的PD-L1受体结合，使得T细胞可以正常发挥作用。
通过阻断PDL1和TGF-β两条信号通路，既解除了体内的免疫抑制，又恢复了机体免疫杀伤能力。理论上来讲，M7824双抗将起到1+1＞2的效果。
事实上，在Ⅰ期临床试验中M7824也的确展现出了超越PD-1的表现。
2018年的ASCO大会，籍籍无名的M7824凭借着优秀的临床数据一时名声大噪。
会上，默克公司公布了M7824的临床数据，在使用1200mg剂量组的40名晚期非小细胞肺癌患者中，PD-L1阳性患者的客观缓解率达40.7%，PD-L1高表达患者的客观缓解率为71.4%，而在使用PD-1患者群体中，这个数值则为29-44%。
M7824有效率明显高于PD-1，显示出了成为PD-1 2.0版本的潜力。
并且不单是对于非小细胞肺癌，在宫颈癌、肛门癌、头颈鳞状细胞癌等与HPV相关的肿瘤患者中，有47.1%的患者观察到肿瘤负荷减小，ORR达35.3%，12例确认HPV阳性的患者客观缓解率达41.7%。
看起来M7824的出现，为PD-1响应率低的难题提供了一种新的解答方式。也因此PD-L1/TGF-β瞬间成了医药界的一颗新星。
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研发失利四连败，
M7824跌落神坛
2018年在ASCO会上M7824公布临床数据后，默克显然对这个药物信心满满，进行了多癌种布局。
在不久后的ESMO大会上，M7824在含铂化疗一线治疗后病情进展的亚洲胆管癌患者中客观缓解率为23%，此前晚期胆管癌患者缓解率不足10%。凭着这一优秀表现，FDA授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定。
然而药物研发过程从来都充满了不确定性，成功失败只有一步之遥。M7824也不例外，它的高光时刻并没有维持太久，2021年M7824四项临床试验相继宣告失败。
2021年1月15日，M7824在治疗接受过免疫检查点抑制剂后疾病进展微卫星高度不稳定/错配修复缺陷实体瘤患者Ⅱ期研究中，客观缓解率为0%，疾病控制率为21%。
这意味着M7824对大多数 MSI-H 转移性癌症患者中没有抗肿瘤活性，这项实验宣告失败。
无独有偶，2021年1月20日，默克宣布终止M7824的肺癌三期临床试验。独立数据监控委员会认为，目前正在进行的针对非小细胞肺癌的三期临床试验，不太可能击败K药达到主要疗效终点，公司决定终止临床试验。
虽被誉为PD-1二代，但效果却还不如PD-1，这无疑是打了M7824的脸。
但“悲剧”，才刚刚开始。接下来M7824在胆管癌领域的表现，则更令人大失所望。
2021年3月16日，M7824单药二线治疗BTC（局部晚期或转移性胆道癌）的II期临床试验，客观缓解率为10.1%，因未达到预先设置的阈值，宣告失败。
在单药临床失败后，M7824对于BTC的多药临床试验也并未成功。2021年8月23日，因不太可能达到总生存率终点，默克决定终止II期M7824联合吉西他滨和顺铂一线治疗BTC患者的研究。
M7824研发一路四连败，无疑让PD-LI/TGF-β的未来布满阴霾。
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难以实现的弯道超车
M7824起初是源于默克对于PD-1/PD-L1药品的差异化布局。
在当时，默克的PD-L1抑制剂avelumab做为第四款问世的PD-（L）1产品，已经丢失了先发优势，于是默克将其与TGF-β这一靶点联用，希望通过PD-L1/TGF-β实现弯道超车。
但就目前的情况来看，弯道超车战略似乎已经“翻车”。那么，为什么会出现这种情况呢？或许与多个因素有关。
实际上，默克的avelumab在一众PD-1/PD-L1产品中的表现并不出色。它在二线治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究中，未达到改善PD-L1+患者总生存期的终点，在针对卵巢癌的Ⅲ期临床试验中仍未达到总生存期和无进展生存期等主要预设终点。
除了自家PD-L1表现平平外，TGF-β靶点药物的研发也是困难重重，TGF-β仍属于一个临床未验证的靶点，时至今日仍未有TGF-β靶点相关药物成功上市。
2015年百时美施贵宝曾正向Rigel支付3000万美元的预付款及总值达3.09亿美元的里程碑付款，以共同开发Rigel的小分子TGF-β受体激酶抑制剂产品组合，但2018年双方取消合作。
这可能是由于TGF-β通路开发不同于其他靶点，它并不直接驱动肿瘤，单药治疗响应率并不高。
而在M7824中，TGF-β的双重作用也对药物作用造成影响。
TGF-β具有两种截然不同的效果，在肿瘤初期可以抑制肿瘤发展，在肿瘤发展晚期则转化为促进肿瘤发展。
也就是说，假如在肿瘤发展早期用药，此时TGF-β的肿瘤抑制作用会被抑制，反而起到了帮助肿瘤生长的发作用，而只有在TGF-β抑制免疫系统后开始用药才能有效。
因此对于M7428来说只有准确判断出TGF-β所发挥的作用，才能使得M7824发挥药效。
此外，TGF-β具有诱导癌细胞从上皮细胞转化为间质细胞的作用。但是往往许多癌症确诊已处于晚期，癌细胞已经发生了转化，这一阶段使用TGF-β就显得意义不大。
总体来看，一个不太优秀的PD-L1抗体，加上一个未经临床验证的靶点。想要靠这样一款产品实现弯道超车，难度不言而喻。
不过默克显然也并没有就此放弃，有关宫颈癌、乳腺癌、尿路上皮癌的临床试验仍在进行中。
6月初，默克还与Immutep达成合作，开展一项关于研究eftilagimod 与M7824 联合使用可行性、安全性、有效性的试验。
但在还未能证明1+1＞2之前，就急着证明1+1+1＞3。这种联用真的能带领M7428走出黑暗吗？我们静待答案。
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跟随者们的机遇or挑战？
M7824失败的背后，对于众多跟随者来说也是一个打击。
M7824在2018年ASCO会议上展露头角之后，立刻收获了业界的关注。2019年2月，葛兰素史克更是以总额37亿英镑和默克签署协议，引入M7824双功能融合蛋白免疫疗法。
战火同时也烧到了国内，在肿瘤免疫治疗时代，药企们也都希望找到PD-1的2.0版本。
看起来M7824便拥有这样的潜力，面对这样千载难逢的机会，国内药企当然也不愿意错过，纷纷开启fast follow策略。据统计国内在开展的临床研究不下十家，恒瑞、君实、正大天晴等药企均有布局。
目前研发进度最快的属于恒瑞医药。根据NMPA官网，目前其已启动13项相关临床研究，就在9月6日，SHR-1701又有两项适应症获批临床Ⅲ期。截至目前，恒瑞对相关项目累计已投入研发费用约为 2.22亿元。
种种数据都不难看出，恒瑞对于这款药物寄予厚望。
紧随其后的是普米斯生物的PM8001，其结构与M7824类似。2020年8月PM8001登记1/2a期临床试验，已经启动针对晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床。
而君实生物则在PD-L1/TGF-β略显得拥挤的情况下，决定另辟蹊径，选择PD-1/TGF-β双靶点开发了JS201，其也是全球首个PD-1/TGF-β双抗。
就在8月16日，开拓药业PD-L1/TGF-β双抗GT90008临床申请获NMPA受理，成为国内受理临床的第9款PD-L1/TGF-β-β双抗。
看得出来，虽然默克的PD-L1/TGF-β接连失败，但国内药企对于PD-L1/TGF-β热情不减。
毕竟挑战往往与机遇并存，虽然伴随着M7824出师不利，PD-L1/TGFβ失败的几率大大提升，但从另一个层面看，目前市场尚未有踏足者，那么对药企来说这也许是一个实现弯道超车的好机会。
借默克的失败经历，倘若能适时进行战略调整，那么也有可能做成first in class。
在靶点同质化严重、药物研发内卷的情况下，这一片蓝海显得格外珍贵。
新药研发本就九死一生，所以即便面对这一线希望，不到最后一刻，药企不能放弃，也不愿放弃。
那么，国内药企的坚持能带来丰厚的回报吗？最终谁又将胜出呢？
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