这是个学习贴，主要目的是通过梳理的方式加强记忆，用于平时的工作和交流。此前写过几篇关于医药专业的笔记，有些阅读量还很高，说明文章有些许价值，我都汇总放在开头。
《关于临床试验的学习笔记》|《一文读懂糖尿病及对症药物》|《关于药物研发靶点的学习贴》待续...
一、前言
药物的化学结构决定了它的理化性质并直接影响药物分子在体内的吸收、分布、代谢和排泄。
我们都知道，药物在人体经过一系列的化学反应，并最终到达某个部位产生治疗效果。药物产生药效的两个主要的决定因素是药物的理化性质以及药物-受体的相互作用。
新药研发过程中需要知道每个官能团对分子全部理化性质的相对贡献，即构效关系研究。通俗说，就是化学结构与药效的关系。
理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。药物设计必须考虑化合物的理化性质，常见的指标是脂水分配系数和酸碱性。
脂水分配系数主要衡量亲脂性，因为药物通过脂质的生物膜转运，需有一定的亲脂性或疏水性。酸碱性很好理解，药物通常会在不同的酸碱环境解离并发挥作用。
二、药物与受体的相互作用
本文主要通俗易懂地介绍影响药物构效关系的第二个因素，药物与受体的相互作用。
结构特异性药物（结构改变会影响药效的药物）的活性取决于药物与受体的相互作用，例如药物-受体结合方式、结合强度、药物的官能团、药物的电荷分布以及立体因素等，主要体现在以下几个方面：
（一）化学键的作用
通常，各种各样的化学键能够使药物和受体的复合物稳定，化学键分为可逆和不可逆两类。可逆的结合方式包括离子键、氢键、范德华力，这些化学键的强度决定了药物和受体之间的亲和力大小。从专业课本截图如下：
1、共价键
共价键是药物与受体相互作用最强的键，由有关原子间共享电子而形成的，即成键的药物和受体共享一对电子。
共价键的结合通常能导致配体和受体不可逆的结合。例如，阿司匹林属于共价键药物，它的乙酰基与受体酶上的丝氨酸反应，使得丝氨酸被乙酰化，并使酶失去催化导致炎症和凝血分子形成的功能。
目前，很多重磅药物也是通过共价键发挥作用，典型的质子泵抑制剂奥美拉唑、肿瘤药物依鲁替尼及达克替尼、降糖药物沙格列汀等。
2、离子键
离子键为可逆的化学键，指药物的正（负）离子与受体的负（正）离子之间，因静电引力而产生的电性作用。
从非专业角度思考，类似两个相互吸引的化学物质均包含了可以电离的基团，在生理pH时会生成阴离子基团或者正电荷的阳离子。
3、氢键
氢键是药物与受体结合时普遍存在的形式，氢键对药物的理化性质影响较大。药物与水形成氢键，可增加药物的水溶性。如果药物分子内形成氢键，则在水中的溶解度减小。
4、疏水键
这个讲起来比较复杂，还是按照字面意思理解更好些
5、范德华力
范德华力是两个原子核距离比较近时，一个原子核对另一个原子核外围的电子产生吸引作用。范德华力是所有键合作用中最弱的一种，也是非常普遍的一种化学键合现象。
6、其他
这里再提一下其他三个化学键，分别是离子-偶极键及偶极-偶极键、电荷转移复合物、金属配合物。偶极作用常常发生在酰胺、酯、酰卤及羰基等化合物之间。电荷转移复合物的形成可以增加药物的稳定性及溶解度，并增加药物和受体的结合。金属配合物也是类似的作用，缺电的金属离子与电荷密度丰富的配位体组成。
（二）立体化学的作用
药物和受体的结合通常是在三维空间发生的，立体互补是重要的因素。药物与受体的结合，必须在立体结构有互补性，互补性越大，作用越强。
常见的立体化学的作用主要包括几何异构、光学异构和构象异构。
1、几何异构
当药物分子中含有双键，或有刚性或半刚性的环状结构时，可产生几何异构。例如顺式己烯雌酚和反式己烯雌酚，理化性质和生物活性差异很大。
2、光学异构
光学异构分子存在手性中心，即相互对称的镜像。如果按照字面意思理解，那么光学异构可能出现以下几类生物活性组合。
一个对映异构体有活性，另一个没有活性；两个对映异构体均有活性，但活性强度不同；两个对映异构体显示相反的生物活性；两个对映异构体显示不同类型的生物活性。
最后一类会比较有印象，例如奎宁（左）和奎尼丁（右）作为对映异构体，前者主要用于治疗疟疾，而后者用于心房纤颤和心律不齐。
3、构象异构
由于碳碳单键的旋转或者扭曲而引起的分子中原子或集团在空间的不同排列方式称为构象。通常，分子势能最低的构象为优势构象。
药物分子结构不同，但可能会以相同的作用机制引起相同的药理或毒理效应，说明具有相同的药效构象，即构象等效性。
经典的抗精神病类药物是多巴胺受体阻断剂，要求其构象与多巴胺有一定的相似性，才能和多巴胺受体更好地结合并发挥作用。
（三）官能团的作用
药物分子通常含有多个官能团，每个官能团对药物性质的影响各不相同，常见的官能团包括烷基、卤素、羟基与巯（qiu）基、磺酸基和羧基、氨基和酰胺基、醚键。
1、烷基
烷基（CH2）是常见的官能团，在烷基链上增加或减少一个CH2，或者增加一个支链，都能改变分子的亲脂性，从而改变药物的生物活性。
2、卤素
常见的卤素包括氟、氯、溴、碘。卤素的电负性大于碳的疏水性原子，卤素的引入会增加脂溶性，除了氟原子有些特殊之外。
3、其他官能团
其他几个官能团简单提一下，例如磺酸基常用于增加药物的亲水性和溶解度，羧基成盐可以增加药物的水溶性。氨基和酰胺基通常能与生物大分子形成氢键，氨基与受体蛋白的羧基会形成离子键，显示出良好的活性。醚键能使药物具有良好的生物膜穿透性，利于药物的转运。
三、总结
最后简单做个总结。上面这些原理性的知识，能从最基本的分子、原子结构出发，告诉我们药物是如何发挥药效的，药物在体内的作用又受到化学键、立体异构和官能团的影响。
对于新药研发来说，药物化学结构和生物活性的关系是重点，为了能获得理想的候选化合物，必须对药物分子的各种理化性质有深刻的理解。如果目的是增加水溶性，那么在什么位置增加什么化学键、设计什么样的立体结构、更换什么官能团，都需要千万次的尝试。
而这一切都需要研发人员在化学方面有很深的造诣和灵感，必要时可以借助计算机，甚至AI，希望时下热门的ChatGPT在药物构效关系研究中能发挥更大的作用。
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