乳腺癌ADC药物两大“明星”，T-DM1 与 DS-8201表现如何？

得益于乳腺癌抗HER2靶向治疗的飞速发展，HER2阳性乳腺癌患者的预后得到了极大的改善，但硬币有两面，取得良好疗效的同时，靶向治疗的耐药性也随之而来了。

那么如何延缓耐药、进一步提高治疗效果呢？由抗体、细胞毒药物与偶联链三部分组成且具有靶向性和细胞毒杀伤的双重抗肿瘤作用的抗体偶联药物（ADC）开始崭露头角，而恩美曲妥珠单抗（T-DM1）与DS-8201便是以HER2为靶点的ADC代表药物。

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T-DM1与DS-8201究竟是什么药？

【T-DM1】首个获FDA批准的乳腺癌ADC药物

T-DM1是将曲妥珠单抗与细胞毒性药物美登素（DM1，微管抑制剂）偶联起来的ADC，是最早研发的抗HER2的ADC药物。

III期临床研究EMILIA显示其较拉帕替尼联合卡培他滨治疗显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），基于此，2013年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其可用于治疗既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1成为首个获FDA批准的乳腺癌ADC药物^[1-2]。

【DS-8201】为HER2低表达乳腺癌患者的有效治疗奠定了确切的机制基础

T-DM1的膜渗透性较低，对于HER2低表达的肿瘤细胞的杀伤作用较弱，而由曲妥珠单抗和拓扑异构酶抑制剂DXd构成的新一代ADC药物DS8201则具有良好的药物膜渗透性，能够通过细胞膜扩散到肿瘤微环境中，从而杀伤邻近细胞，为HER2低表达乳腺癌患者的有效治疗奠定了确切的机制基础^[3]。

那么在HER2阳性乳腺癌的二线治疗过程中，T-DM1与 DS-8201又给我们带来了哪些惊喜呢？不妨一起看看DESTINY-Breast03临床研究。

T-DM1与DS-8201的临床表现

DESTINY-Breast03临床研究头对头比较了T-DM1与DS-8201用于HER2阳性乳腺癌患者的二线治疗的疗效与安全性。

【纳入患者】

纳入的患者为既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的不可切除或转移性HER2阳性晚期乳腺癌患者，并且这些患者可以有临床稳定、经过治疗的脑转移，其中257例患者接受了T-DM1治疗，261例患者接受了DS-8201治疗，中位随访时间分别为16.2个月与15.3个月。

【疗效】

研究结果显示，DS-8201组患者的中位生存期（mPFS）达到了25.1个月，是T-DM1组患者的3.5倍（7.2个月），将患者疾病进展或死亡的风险降低了72%；客观缓解率（ORR）达到了79.7%，而T-DM1组为34.2%，两组患者达到完全缓解（CR）的比例分别为16.1%和8.7%。

另外，接受DS-8201治疗的患者的疾病控制率（DCR）也达到了96.6%，近乎百分之百，而接受T-DM1治疗的患者DCR则为76.8%，DS-8201的疾病控制效果更佳^[4]。

【安全性】

DS-8201与T-DM1发生3级及以上治疗相关不良反应的概率相差不大，其中38例接受DS-8201治疗的患者与19例接受T-DM1的患者因治疗相关不良反应停止治疗。DS-8201组10.9%的患者发生了药物相关间质性肺病/肺炎（T-DM1组为1.9%），但以1~2级为主，大多已缓解^[5]。

【研究意义】

此次临床研究意义非凡，表明DS-8201治疗HER2阳性转移性乳腺癌临床获益极高，重新定义了HER2阳性乳腺癌二线治疗的新标准，进一步拓宽了患者的治疗选择。

基于此研究成果，ESMO晚期乳腺癌诊疗指南、第6届晚期乳腺癌国际共识、2022年V2版NCCN乳腺癌指南均推荐DS-8201作为HER2阳性乳腺癌晚期二线治疗优选方案^[4-5]。

T-DM1与DS-8201的临床应用

PART

01

T-DM1

【适应证】

2020年1月21日，中国国家监督管理局批准T-DM1上市，用于治疗紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗；

2021年6月22日，T-DM1治疗既往接受过紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除的晚期局部晚期或转移性乳腺癌的新适应证在中国获批^[6]。

【用法及价格】

每3周静脉滴注1次，每次3.6mg/kg，若出现需进行剂量调整的不良反应，首次降低剂量至3mg/kg，第2次将给药剂量降低至2.4mg/kg，若需进一步降低剂量，需遵医嘱及时终止治疗^[7]。

目前T-DM1的价格为9200元（100mg/瓶）、13184.05（160mg/瓶），较原价降低了52%，极大减轻了患者的经济负担，更多乳腺癌患者因此受益，期待其能早日进入医保^[8]。

PART

02

DS-8201

【适应证】

2019年12月，FDA批准DS-8201用于治疗至少接受过2种及以上抗HER2治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌成人患者^[9]。

2022年5月6日，美国FDA正式批准DS-8201用于治疗既往接受过一种及以上抗HER2治疗或治疗期间或之后半年内疾病复发的不可切除或转移性乳腺癌HER2阳性成人患者^[10]。

同年7月19日，DS-8201获欧盟批准新适应症，用于治疗既往接受过一种及以上抗HER治疗的不可切除或转移性乳腺癌HER2阳性成人患者^[11]。

同年8月5日，FDA批准DS-8201用于治疗不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者，乳腺癌分类标准被改写^[12]。

【用法及价格】

每3周静脉滴注1次，每次5.4 mg/kg直到疾病进展或不能耐受，首次给药在90分钟及以上，若能耐受，第2次可遵医嘱给药30分钟及以上^[13]。

目前DS-8201的国外售价为2415.75美元/100mg，期待其尽快在中国获批，尽早纳入医保^[14]。

END

总之，HER2阳性乳腺癌靶向ADC药物治疗领域发展前景十分广阔，T-DM1与DS-8201的出现更是大大拓宽了乳腺癌患者治疗选择的边界，期待它们得以获批中国、尽早入医保，使更多乳腺癌患者受益。

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责任编辑：觅健苏苏

参考文献：

[1]郑维锋.HER2阳性乳腺癌靶向药物的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2022,29(6):587-595.

[2]黎立喜,马飞.恩美曲妥珠单抗在乳腺癌中的临床研究进展[J].中华肿瘤杂志,2021,43(1):92-97.

[3]段海明,吴昊,刘娟,苟学龙.抗体药物偶联物DS-8201a在晚期乳腺癌中的研究进展[J].中国肿瘤临床,2021,48(12):640-643.

[4]Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al; DESTINY-Breast03 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154.

[5]Erika P, et al.  Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Safety follow-up of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. 2022 ASCO. Abstract: 1000.

[6]曾铖,张剑.抗体偶联药物应用于乳腺癌治疗的研究进展[J].中国临床新医学,2022,15(6):477-481.

[7]中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会,国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会,国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会.抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)[J].中国医学前沿杂志（电子版）,2021,13(1):1-15.

[8]辽宁省药品和医用耗材集中采购网.

[9]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2-positive-breast-cancer

[10]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-disco-burst-edition-fda-approval-enhertu-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-adult-patients

[11]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/enhertu-approved-in-eu-for-her2-positive-mbc.html

[12]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-low-breast-cancer

[13]Trastuzumab Deruxtecan（DS8201）药品说明书.

[14]https://www.pharmacychecker.com/enhertu/?src=drug-suggest#us-prices

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