前列腺特异性膜抗原（Prostate-specific membrane antigen，PSMA），也被称为谷氨酸羧肽酶II（GCPII），是一种依赖于锌离子的金属蛋白酶。最初因其在大鼠神经系统中可以催化脑肽N-乙酰-L-天冬氨酸-L-谷氨酸（NAAG）水解为N-乙酰天冬氨酸（NAA）和谷氨酸的能力而被发现，因此该酶被称为N-乙酰化-α-连接酸性二肽酶（NAALADase）。另外，研究发现它还具备顺次从叶酸多谷氨酸中切割C-末端谷氨酸残基的能力，也被称为叶酸水解酶（FolH1），下文我们会详细对它的酶催化活性进行描述。图1：PSMA的酶催化作用示意图。(a) 叶酸多谷胺酸被PSMA水解并释放出谷氨酸；(b)N-乙酰-L-天冬氨酸-L-谷氨酸（NAAG）被水解成天冬氨酸（NAA）和谷氨酸（L-Glu）。有意思的是，神经科学领域的研究人员更常使用NAALADase或NAAG肽酶这个术语，而研究叶酸代谢的人则偏向于使用叶酸水解酶（FolH1），研究癌症的人则使用PSMA，但是都是指的同一种蛋白。而鉴于该酶对切割C-末端谷氨酸残基的特异性，而谷氨酸羧肽酶II（GCPII）这个名称更为广泛使用。本文中，所有描述均采用PSMA的简称。编码PSMA的基因位于11号染色体短臂（11p11-11p12），含有19个外显子。PSMA蛋白是一个750个氨基酸和分子量约为100
kDa的，等电点为9.0的II类膜糖蛋白，通常会在膜上形成二聚体。单体PSMA蛋白分子共有三个结构域中，这包括19个氨基酸的胞内结构域、由24个氨基酸组成的跨膜结构域和包含707个氨基酸的胞外结构域。而细胞外域亦包含三个亚域：蛋白酶、顶端域和二聚化域，这些亚域是和其底物结合的重要结构。图2：上图，PSMA的同源二聚体的三维结构。以中轴为线，分为两个单体，左侧单体为灰色，第二个单体按结构域为蛋白酶结构域（紫色），顶端结构域（红色）和C端（青色）。N-连接糖基以黄色表示，活性位点的Zn离子以深蓝色球体显示。该酶以同源二聚体的形式存在于神经系统（星形胶质细胞（中枢神经系统）或Schwann细胞（周围神经系统））和小肠（近端空肠的肠上皮细胞）的细胞膜上；在神经组织中，该酶催化N-乙酰天冬氨酸谷氨酸（NAAG）的水解为N-乙酰天冬氨酸（NAA）和谷氨酸。在小肠中，该酶催化叶酸的C端γ-谷氨酸尾部的顺次水解。下图：PSMA的氨基酸序列，不同的颜色代表不同的结构域的氨基酸序列。PSMA的三个胞外结构域的氨基酸形成催化口袋来识别底物，底物通过极性和范德华力的作用被稳定在口袋内。PSMA的活性口袋位点含有两个催化锌离子，由His377，His553，Asp387，Asp453和Glu425协同配位。Zn1离子与His533和Glu425配位，并通过极化NAAG的碳氧键来作为催化金属。Zn2离子与His377、Asp387和Asp453的侧链配位。Zn2离子不与NAAG相互作用，而是有助于水氢离子成分的正确定向和四面体过渡态的稳定。Zn2离子可以被视为一个共催化离子，类似于其他二金属水解酶中的共催化金属。图3：PSMA（黑色）催化α-NAAG（谷氨酸为红色，NAA为蓝色）机制。PSMA主要在前列腺、肾脏、小肠以及中枢和外周神经系统中表达。在神经组织中，PSMA活性的调节可能决定了在神经系统中释放NAAG后兴奋或抑制效应；在小肠中，其主要底物被认为是膳食多谷氨酸叶酸，PSMA将其水解为单谷氨酰形式，这一活性被认为在人类营养吸收功能中至关重要。食物中的叶酸是多-γ-谷氨酰化的，从食物中摄取叶酸需要在通过小肠空肠刷状缘膜前去除γ-连接的谷氨酸，然后通过还原叶酸载体在空肠刷状缘膜上的转运。图4：各种组织中PSMA的相对含量。前列腺中的PSMA表达被设定为100。接下来的五个表达最高的组织都来自大脑，而表达量第二高的器官为肾脏，其PSMA含量不到正常前列腺组织的10%。PSMA在非前列腺组织中的表达水平极低。然而，在前列腺癌组织中，其表达水平增加了100-1000倍。特别是在分化差、转移性和去势抵抗性前列腺癌组织中，表达水平更高。因此，PSMA对前列腺癌具有良好的组织特异性，已成为前列腺癌治疗的一个重要的靶点。而且在大多数其他实体肿瘤的肿瘤血管内皮中也检测到了PSMA的表达，这也使其成为癌症血管靶向治疗的治疗兴趣。不过，目前PSMA在正常和癌性前列腺和新生血管中的生物学功能尚未阐明。图5：PSMA在前列腺癌细胞中的功能和调节因子。在二聚体形式下，PSMA可以水解谷氨酰化叶酸，产生单个的谷氨酸和可以进入细胞的叶酸。谷氨酸通过激活mGluR诱导内质网释放钙离子，并激活与PI3K-Akt通路相关的细胞存活通路，促进癌细胞的存活。
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