Kaewput C, Vinjamuri S. Update of PSMA Theranostics in Prostate Cancer: Current Applications and Future Trends. J Clin Med. 2022 May 12;11(10):2738. doi: 10.3390/jcm11102738. PMID: 35628867; PMCID: PMC9144463.
现在有越来越多的趋势针对癌症，超越早期诊断，实际上改善无进展生存期和总生存期。确定可能受益于特定靶向治疗的患者是精准医学的主要关注点。放射性标记的配体可用作预测性生物标志物，可使用正电子发射断层扫描 (PET) 确认癌症的靶标表达。相同的配体随后可以用治疗性放射性核素标记，用于靶向放射性核素治疗。这种组合方法被称为“治疗诊断学”。前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 已成为前列腺癌中小分子配体的有吸引力的诊断和治疗靶点。它可以用用于基于 PET 的成像的正电子发射器或用于靶向放射性核素治疗的 β 和 α 发射器标记。这篇评论文章总结了精准医学的重要概念，有助于改善前列腺癌患者的诊断和靶向治疗，我们确定了一些关键的学习点和进一步研究的领域。
根据 GLOBOCAN 数据库的数据，前列腺癌 (PCa) 是 2020 年男性第二大常见癌症和第五大癌症死亡原因，全球估计有 140 万新病例和 375,000 例死亡 [1 ]。局部晚期 PCa 的 5 年生存率接近 100%，但是，对于在诊断时出现转移性疾病的患者，该生存率明显较低 (31%) [ 2]. 因此，新的前列腺癌患者的准确诊断和分期非常重要。前列腺外疾病的检测对于决定最合适的局部区域或全身治疗方案很重要。因此，开发早期诊断、准确分期和治疗转移性前列腺癌的新策略至关重要。
根据目前的指南，建议在前列腺活检前进行多参数磁共振成像 (mpMRI) [ 3 ]，它是优化前列腺活检的主要工具。对于既往未接受过活检且具有 PCa 临床风险的男性，在活检前使用 MRI 和 MRI 靶向活检优于标准经直肠超声引导下活检 [4 ]。Eklund M.等人之前的研究。在 MRI 提示 PCa 的男性中比较 MRI 靶向活检和标准活检。他们的研究表明，MRI 靶向活检在检测具有临床意义的 PCa 方面不劣于标准活检，但导致对临床无意义 PCa 的检出较少 [5 ]]. MRI 靶向活检尚未完全取代标准活检；通常有两种方法的组合。
Zhang 等人的荟萃分析。揭示了前列腺成像报告和数据系统版本 2 (PI-RADS V2) (PI-RADS V2) 用于 mpMRI PCa 检测的诊断准确性，合并灵敏度为 85% (95% CI: 0.78–0.91)，合并特异性71%（95% CI：0.60-0.80），合并阳性似然比为 2.92（95% CI：2.09-4.09），合并阴性似然比为 0.21（95% CI：0.14-0.31），合并诊断比值比分别为 14.08（95% CI：7.93–25.01）[ 6 ]。Drost F. 等人的研究。还揭示了类似的结果，国际泌尿病理学会 (ISUP) ≥ 2 级的汇总敏感性和特异性分别为 91% 和 37%，ISUP ≥3 级的汇总敏感性和特异性分别为 95% 和 35% [ 7]. 两项研究均表明，PI-RADS V2 似乎对 PCa 病变患者具有良好的诊断准确性，具有高灵敏度和中等特异性。然而，由于异质性，无法提供关于最佳阈值的建议。
Hovel 等人的荟萃分析。表明计算机断层扫描 (CT) 和 MRI 在检测来自 PCa 的淋巴结 (LN) 转移方面同样表现不佳 [ 8 ]，因为在正常大小的节点中检测疾病的大小阈值不足。骨闪烁扫描 (BS) 一直是骨转移评估的历史支柱，具有很高的诊断准确性，主要依赖于 PSA 水平，对转移检测的敏感性低，尤其是在低 PSA 水平时 [9 ]。然而，使用横截面成像和同位素 BS 可能仍然无法检测到一些 PCa 病变。在这些患者中，使用 PCa 特异性示踪剂通过 PET 成像获得的额外分子数据可能会有所帮助。镓 68 ( 68Ga)-标记的 PSMA PET 可与 mpMRI 结合用于此应用，以实现融合图像引导活检，使用 MRI 进行解剖定位和来自 mpMRI 的重要细节，以提高诊断性能 [10 ]。
血清前列腺特异性抗原 (PSA) 是一种糖蛋白，由正常和异常的前列腺细胞表达。它可能在良性前列腺肥大 (BPH)、前列腺炎和其他非恶性疾病中升高。它是 PCa 筛查最常用的生物标志物。欧洲泌尿外科协会 (EAU)、欧洲核医学协会 (EANM)、欧洲放射治疗和肿瘤学会 (ESTRO)、欧洲泌尿生殖放射学会 (ESUR) 和国际老年肿瘤学会 (SIOG) 的最新指南对前列腺癌 [ 11] 强烈建议对 PCa 风险较高的消息灵通的男性进行早期 PSA 检测，包括 50 岁以上的男性、45 岁以上有 PCa 家族史的男性、45 岁以上的非洲裔男性，以及携带 BRCA2 突变的男性从 40 岁开始。PSA 被认为是初始治疗后疾病复发的可靠标志，也是确定其他部位受累程度的预后标志。较高的基线血清 PSA 与更晚期疾病的风险增加有关。该信息被纳入关于预后预测的讨论中。EAU 使用 3 层系统对局部 PCa 进行风险分层，如中所述表格1[ 11 ]。
局部和局部晚期 PCa 生化复发的 EAU 风险组。
| 定义 | |||
|---|---|---|---|
| 低风险 | 中等风险 | 高风险 | |
| PSA < 10 纳克/毫升 GS < 7 或 cT1-T2a | PSA 10–20 纳克/毫升 GS = 7 或 cT2b | PSA > 20 纳克/毫升 GS > 7 或 cT2c | 任何 PSA、任何 GS cT3-4 或 cN+ 局部高级 |
在单独的窗口中打开
GS = 格里森评分，PSA = 前列腺特异性抗原。
“Theranostics”指的是预测性生物标志物与治疗剂的结合，现在越来越多的趋势是针对癌症以超越早期诊断并实际改善无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。基于前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 过度表达的 PCa 治疗诊断概念导致使用 PSMA 配体对转移性 PC 患者进行全身治疗。PSMA 已成为一种有吸引力的诊断 PCa 和前列腺癌小分子配体的治疗靶点。它可以用用于基于 PET 的成像的正电子发射器或用于靶向放射性核素治疗的 β 和 α 发射器标记。
在这篇综述中，我们旨在总结 PCa 患者 PSMA 治疗诊断学的重要概念，并确定一些关键的学习点和进一步研究的领域。
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截至 2021 年 12 月，我们利用 PubMed 和 Google Scholar 进行已发表的研究，并利用 clinicals.gov 对 PCa 患者进行和完成的 PSMA 治疗诊断感兴趣的临床试验。MEDLINE 数据库（Pubmed 和 Web of Science）使用以下关键字进行搜索：“前列腺癌症”和“PSMA 靶向治疗”、“前列腺癌”和“PSMA 放射配体治疗”以及“前列腺癌”和“PSMA 治疗”。尽管发现了许多研究，但本次审查选择了大多数更大的和最近的系统评价、荟萃分析和随机对照试验研究。还选择了临床试验（例如，雄激素受体轴靶向疗法 (ARAT)、DNA 损伤修复抑制剂（PARP 抑制剂）、检查点抑制剂免疫疗法、α 发射 PSMA 靶向放射配体疗法和抗 PSMA 放射免疫疗法）。表 2.
前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 是一种 II 型跨膜蛋白，具有较小的细胞内和跨膜部分以及相对较大的细胞外部分，由 750 个氨基酸组成（19 个氨基酸胞内，24 个氨基酸跨膜和 707 个氨基酸-酸性细胞外部分）。PSMA 基因（称为叶酸水解酶活性1 ；FOLH1）位于 11 号染色体短臂上通常不会在 PCa 中删除的区域[ 24、25、26 ] 。
PSMA 表达已通过免疫组织化学 (IHC) 和其他技术在正常、增生的前列腺组织和浸润性癌中得到一致证明[ 27、28、29、30 ]。在正常前列腺细胞内，PSMA 通常位于细胞质内和导管周围上皮细胞的顶端，因此无法结合。细胞质 PSMA 在 N 末端被截短，称为 PSM，它没有 FOLH 或水解 N-乙酰天冬氨酰谷氨酸的能力 [ 31 , 32 ]。前列腺细胞的发育不良和/或肿瘤转化导致 PSMA 从顶膜转移到导管的腔表面 [ 33, 34 ]。肿瘤对雄激素的非依赖性或非反应性导致 PSMA 表达 [ 35、36 ]。这种细胞表面蛋白在大多数 PCa (>90%) 中过度表达（比正常前列腺组织高约 1000 倍）[ 37 ]。PSMA 表达水平是疾病结果的重要预测指标 [ 38 , 39]. PSMA 不仅对前列腺有特异性，它还在多个器官的正常细胞中生理表达，包括唾液腺、泪腺、近端肾小管、附睾、回肠-空肠系统的管腔侧和中枢神经系统。由于 PSMA 在癌症相关的新生血管结构（如膀胱癌、胰腺癌、肺癌和肾细胞癌）上的过度表达，它也由其他癌症表达 [28 ]。尽管这种抗原不是 PCa 细胞特异的，但由于肿瘤过度表达而对正常细胞的影响可能很小，因此可以将其作为成像和治疗的靶标进行推广。
Indium-111 ( 111 In) capromab-pendetide (ProstaScint, AYTU Bioscience, Englewood, NJ, USA) [ 40 ] 是第一个商业化的抗 PSMA 抗体，于 1996 年获得美国 FDA 批准。然而，ProstaScint 仅能结合 PSMA 的细胞内表位。它定位于细胞膜破坏部位（坏死或凋亡细胞），这些部位是不能存活的细胞。图像质量受到肿瘤穿透力差和高背景活动的影响，导致在分期期间对盆腔淋巴结转移的检测不佳。因此，基于抗体的方法被认为具有有限的诊断潜力（延迟的目标识别、低肿瘤背景比）[ 41 ]。
PSMA 活性底物及其与谷氨酸羧肽酶 2（也称为 N-乙酰化-α-连接的酸性二肽酶 I）的结构和功能同源性的鉴定和表征有助于小分子的开发，包括 PSMA 配体和抑制剂。PSMA抑制剂分为三类：磷基（包括膦酸盐、磷酸盐和氨基磷酸酯）、硫醇基和尿素基。PSMA PET 放射性示踪剂的开发强调小的基于尿素的 PSMA 配体，这些配体靶向 PSMA 的细胞外活性底物识别位点，对 PCa 细胞具有高结合亲和力，因此显示出快速的血浆清除率和高肿瘤背景比 [42 ]。
通过68 Ga-PSMA-11（也称为 HBED-CC、HBED、PSMA-HBED 或 Prostamedix）的制剂，实现了 PSMA 配体 PET 成像临床应用开发的进展，它具有有用的特性。68 Ga-PSMA-11 或68 Ga-PSMA-HBED-CC 于 2012 年首次报道 [ 43 ]，现在是前列腺 PET 成像中使用最广泛的放射性药物。由于高水平的结合和细胞内的高积累，68Ga-PSMA-HBED-CC 可以潜在地检测非常小的转移。该试剂也可从非目标组织中快速清除。泪腺和唾液腺有强烈的生理摄取。在肝脏、脾脏、肠和交感神经节（例如颈神经节和腹腔神经节）中可见中度摄取，在正常前列腺细胞中摄取最少 [ 44 ]。它被认为对复发性 PCa 的诊断非常有用 [ 45 ]。68 Ga-PSMA-11 已被证明在检测播散性 PCa 方面高度敏感。在两项针对具有 BCR 的 PCa 患者的研究中，在 90% 的 PSA 升高的患者中检测到复发部位 [ 46、47 ]。68与胆碱等其他PET 试剂相比，GA-PSMA-11 PET/CT 具有更高的灵敏度[ 48、49、50 ]。这种高敏感性可能对修改 PCa 不同阶段的治疗计划和治疗方式产生重大的临床影响，从初步诊断到治疗后的随访 mCRPC。68 Ga-PSMA-11 PET/CT 对放疗计划有重大影响，导致超过 50% 的患者治疗计划发生重大变化。此外，在 80% 的这些病例中添加了 PET 阳性 LN 的升压体积 [ 51 ]。68Ga-PSMA-11 主要通过肾脏排泄，并伴有泌尿道中的强烈活动。输尿管的局灶性活动可能被误认为是病理性淋巴结摄取，而膀胱活动可能会干扰前列腺床评估。因此，重点转移到其他尿液排泄很少或较慢的放射性示踪剂的开发上。
与 mpMRI 和单独的 PET 成像相比，同时68 Ga 标记的 PSMA PET/MRI 提高了 PCa 定位的诊断准确性 [ 52 ]。Ling SW等人之前的系统评论。显示68 Ga-PSMA PET/MRI在检测包膜外扩展 (ECE)、精囊浸润 (SVI) 和 PCa 初级分期中的淋巴结转移方面显示出与 68 Ga-PSMA PET/CT 相当的诊断准确性[ 53 ]。迫切需要将研究重点放在直接比较两种诊断测试上。然而，霍夫曼等人。建议68Ga-PSMA PET/CT 和 PET/MRI 可能成为中高风险原发性前列腺癌分期的标准成像方式。在可以使用这些成像方式的国家和临床中心，这两种方法都已成为复发性前列腺癌再分期的金标准。目前正在深入研究它们在促进更准确的前列腺活检、指导治疗和监测对所有治疗方式的治疗反应方面的潜力 [54 ]。
Fluorine-18 的优点是半衰期较长。这使得集中生产和更远距离的分配成为可能。18 F-标记的 PSMA 化合物的开发导致原发性和复发性前列腺癌的 PET 成像可用性的重大范式转变。这主要是因为与从发生器洗脱的68 Ga相比，回旋加速器产生的放射性同位素18 F 的可用量更高。出色的图像质量也是优化的示踪剂剂量、更好的成像统计数据和18 F 本身的衰变特性的结果。第一代18 F标记的PSMA配体以18为代表F-DCFBC，由 Mease 及其同事描述 [ 55 ]。使用这种药物的缺点是背景活性高，因为发现缓慢的血液清除会干扰 LN 转移的检测 [ 56 ]。2011 年，推出了第二代18 F 标记的 PSMA 配体18 F-DCFPyL，由于其更好的图像质量和可视化的小前列腺病变具有出色的灵敏度，取得了令人满意的结果 [ 57 ]。18 F-DCFPyL 是68 Ga-PSMA-HBED-CC的有前途的替代品，用于复发性前列腺癌的 PSMA-PET/CT 成像 [ 58 ]。该配体的特点是通过泌尿道快速消除。然而，既18 F-DCFBC 和18 F-DCFPyL 都涉及能够结合放射性核素进行靶向治疗的螯合剂。
18 F-PSMA-1007 的性能至少与68 Ga-PSMA-11 相当，但其较长的半衰期、卓越的能量特性和非肾脏排泄克服了68 Ga 标记的 PSMA 试剂的一些局限性 [ 59 ]。18 F-PSMA-1007 是最近开发的一种18 F 标记的 PSMA PET 放射性药物，在结构上与 PSMA-617 相关，并包含一种能够结合放射性核素用于治疗目的的螯合剂。生物分布与其他 PSMA PET 放射性药物相似，具有由于肝胆排泄为主而尿液排泄最少的额外优势，这使其成为更准确的盆腔淋巴结评估的非常有用的工具 [59 ]。
68 Ga-PSMA-11 和18 F-DCFPyL 是目前 FDA 批准的放射性配体，用于 PCa 患者的 PSMA 靶向 PET 成像[ 60、61 ]。
PSMA 的分子结构和 PSMA 靶向放射性核素治疗治疗 PCa 患者的效果显示在图1.
图1
PSMA 分子结构示意图和 PSMA 靶向放射性核素治疗对 PCa 患者的治疗效果。( A ) PSMA分子有3个结构域；细胞内、跨膜和大的细胞外部分。( B )将PSMA靶向放射性核素注入血流，PSMA靶向放射性核素与前列腺癌细胞上的活性位点结合。( C ) 与细胞膜上的活性位点结合后，PSMA 靶向放射性核素被内化并从细胞内释放辐射。最终产物是导致肿瘤细胞死亡的 DNA 损伤。（图片改编自 Mokoala K 等人在 PSMA Theranostics: Science and Practice. Cancers 2021, 13, 3904 [ 62 ] 中）。
影像学在 PCa 的初步诊断中有两个主要目的。首先，评估活检证实疾病和高转移风险患者的疾病范围。其次，定位高度怀疑 PCa 且活检阴性的患者的原发肿瘤。准确的分期对指导进一步的局部或全身治疗选择有相当大的影响，例如根治性前列腺切除术、放疗或姑息治疗，以及手术期间盆腔淋巴结清扫范围或放射野规划。
MRI 目前是临床疑似局限性 PCa 患者的 T 分期选择方式，使用 PIRADS 对癌症和 ECE 检测具有良好的诊断准确性 [ 63 ]。执行各种协议，例如 T2 加权、动态对比增强 (DCE) 和扩散加权序列，以识别肿瘤扩展、ECE、精囊和/或其他器官入侵。此外，mpMRI 可以与方案结合以进一步区分良性和恶性前列腺疾病 [ 64 ]。MRI 的一个主要缺点是其可变的诊断准确性，因为观察者间的解释差异很大。
CT 和 MRI 的非侵入性成像可用于使用 LN 直径和形态检测 LN 转移。骨盆区域短轴 >8 毫米和骨盆外 >10 毫米的淋巴结通常被怀疑是恶性的，然而，这些技术的敏感性仅为 36%，而这些技术的特异性约为 82% [ 8 ]. 如果 PCa 患者存在盆腔淋巴结转移，根治性前列腺切除术或根治性放疗并不是最佳治疗方法。使用 CT 或 MRI 评估 LNs 是基于形态学信息，而转移性 LNs 主要是根据增大的尺寸来检测。然而，PCa 中近 80% 的 LN 转移小于 8 毫米的阈值大小，并且通常无法使用形态学成像检测到 [ 65 ]。
根据 Perera M 等人的荟萃分析，68 Ga PSMA PET/CT 对淋巴结分期的汇总敏感性和特异性分别为 75% 和 99% [ 66 ]。根据一项系统评价，与 MRI 相比， 68 Ga-PSMA PET 在检测 LN 转移方面具有更高的敏感性和略微不同的特异性。68与 mpMRI 的 41% 相比，Ga-PSMA PET/CT 在中高危 PCa 术前淋巴结分期方面的敏感性为 65%，而 mpMRI 的特异性为 94%，特异性为 92% [67 ]。
现有的前瞻性单中心 II 期研究评估了18 F-DCFPyL PET/CT 对 25 名患者的影响，发现淋巴结转移的敏感性和特异性分别为 71.4% 和 88.9%，其中 50% 的受累淋巴结直径 < 3 mm， 3 名患者 (12%) 发生了未被怀疑的远处转移 [ 68 ]。最近一项针对 20 名 PCa 的研究报告称， 68 Ga-PSMA PET/CT检测 LN 转移的敏感性和特异性分别为 39% 和 100%， MRI/CT 为 8% 和 100%，DW-MRI 为 36% 和 83% ， 分别。68 Ga-PSMA PET/CT上的真阳性淋巴结转移通常直径在 9 到 11 毫米之间，而假阴性淋巴结的中位直径为 4 毫米 [69 ]。2020 年的 Pro-PSMA 研究表明68 Ga PSMA PET/CT 比传统成像 (CI) 准确度高 27%。他们发现与 PSMA PET/CT 相比，CI 的敏感性（38% 对 85%）和特异性（91% 对 98%）较低 [ 70 ]。
使用 CI 可能无法检测到的PCa骨骼和内脏病变可以通过68 Ga-PSMA–PET [ 71、72 ] 进行可视化。BS 是评估 PCa 骨转移最广泛使用的方法，综合敏感性和特异性分别为 79% 和 82% [ 73 ]。Pyka 等人之前的研究。显示68 Ga-PSMA PET 在检测受影响的骨区域以及确定 PCa 的整体骨转移方面优于平面 BS。PET 的整体骨受累的敏感性和特异性分别为 99-100% 和 88-100%，BS 的敏感性和特异性分别为 87-89% 和 61-96% ( p < 0.001) [ 74 ]。
在使用外照射放疗 (EBRT) 或根治性前列腺切除术 (RP) 对 PCa 进行根治性治疗后，27% 至 53% 的患者经历 BCR [ 75 ]。主要治疗背景之间和内部的 BCR 定义存在差异。根据最近关于 PCa 的 EAU 指南，预测 RP 后进一步转移的最佳阈值是 PSA > 0.4 ng/mL或更高[ 76,77,78 ]。前瞻性研究报告了 BCR中PSMA 靶向成像在获取最终可能改变治疗策略的有用临床信息方面的优势 [ 69、79、80]. 各种国际指南建议考虑使用 PSMA-PET 成像来澄清模棱两可的发现，尤其是当结果将直接和立即影响治疗决策时（图 2).图 2
一名患有前列腺腺癌（格里森评分 5 + 4 = 9）的 74 岁男性进行 S/P 根治性前列腺切除术和双侧睾丸切除术，血清 PSA 升高，水平为 1.2 ng/mL，疑似 BCR。他的骨扫描显示左肩胛骨、T8 和 12 节椎骨 ( A ) 有可疑的病变。他还进行了18 F-PSMA PET/CT 评估 BCR。MIP 图像 ( B )上有多个 PSMA-avid 病变，与多处椎骨、肩胛骨和多个双侧肋骨的多个 PSMA-avid 混合溶骨性和成骨性转移相关，如冠状位 PET ( C ) 和矢状位 PET ( D )所示图片。
68 Ga-PSMA PET/CT 扫描通常会检测到以前未曾怀疑的疾病部位，并且对 BCR 患者的影响更大。这突出了68 Ga-PSMA PET/CT 在 PCa 治疗中的关键作用。在 Perera M. 等人之前的系统回顾中，他们发现68 Ga-PSMA PET 阳性患者的总体百分比对于初步分期为 40%，对于 BCR 为 76%。BCR 患者的阳性68 Ga-PSMA PET 扫描在 PET 之前随着 PSA 增加。PSA 为 0.2 ng/mL 的预测阳性率为 48%，0.5 ng/mL 为 56%，1.0 ng/mL 为 70%。较短的 PSA 倍增时间会增加68 Ga-PSMA PET 的阳性率 [ 66 ]。表3总结了 PSMA PET/CT 在 PCa 中的作用。
PSMA PET 成像是一种高度敏感和特异性的方法，但这是一个不断发展的领域，扫描的读者需要了解 PSMA 过度表达的各种生理和其他病理原因，以避免解释错误。已经建立了多个系统来解释 PSMA PET 成像。已考虑的一个系统是 PSMA 报告和数据系统 (PSMA-RADS) 1.0 版 [ 82]. PSMA-RADS 是一种用于处理 PSMA 靶向 PET 结果的系统，这些结果分为 5 个子类别，数字越大表示 PCa 的可能性越大。PSMA-RADS-1 和 PSMA-RADS-2 分别肯定或几乎肯定是良性的，而 PSMA-RADS-4 表明 PCa 的可能性很高，而 PSMA-RADS-5 几乎肯定代表 PCa。PSMA RADS-3 表示不确定的病变，可能包括一些异常特征，有或没有放射性示踪剂摄取，不太可能代表 PCa。PSMA-RADS 1.0 版类别中最复杂的是 PSMA-RADS-3，它分为 4 个子类别，考虑到给定病变与 PCa 兼容的不确定性（PSMA-RADS-3A、PSMA-RADS-3B、和一些 PSMA-RADS-3D 结果）或推荐其他癌症的出现（PSMA-RADS-3C 和一些 PSMA-RADS-3D）。在这些子类别中，PSMA-RADS-3C（代表有放射性示踪剂摄取的病变，但摄取不太可能代表 PCa）和 PSMA-RADS-3D（代表疑似癌症病变，但没有摄取）非常重要。对于 PSMA-RADS-3C，病变对于 PCa 来说是非典型的，但具有高 PSMA 摄取并且可能代表非前列腺癌。关于 PSMA-RADS-3D，这些包括与 PCa 或非前列腺恶性肿瘤的存在有关但缺乏放射性示踪剂摄取的病变。然而，大多数具有不确定病变的病例对于 PCa 来说是典型的，例如 LN (PSMA-RADS-3A) 或骨病变 (PSMA-RADS-3B)，但摄取模棱两可并且缺乏相关的解剖学发现。作为一种高度敏感的成像方式，其中一个问题是假阳性结果，因为这会影响后续的患者管理。PSMA-RADS-3C（代表有放射性示踪剂摄取的病灶，但摄取不太可能代表 PCa）和 PSMA-RADS-3D（代表疑似癌症病灶，但没有摄取）非常重要。对于 PSMA-RADS-3C，病变对于 PCa 来说是非典型的，但具有高 PSMA 摄取并且可能代表非前列腺癌。关于 PSMA-RADS-3D，这些包括与 PCa 或非前列腺恶性肿瘤的存在有关但缺乏放射性示踪剂摄取的病变。然而，大多数具有不确定病变的病例对于 PCa 来说是典型的，例如 LN (PSMA-RADS-3A) 或骨病变 (PSMA-RADS-3B)，但摄取模棱两可并且缺乏相关的解剖学发现。作为一种高度敏感的成像方式，其中一个问题是假阳性结果，因为这会影响后续的患者管理。PSMA-RADS-3C（代表有放射性示踪剂摄取的病灶，但摄取不太可能代表 PCa）和 PSMA-RADS-3D（代表疑似癌症病灶，但没有摄取）非常重要。对于 PSMA-RADS-3C，病变对于 PCa 来说是非典型的，但具有高 PSMA 摄取并且可能代表非前列腺癌。关于 PSMA-RADS-3D，这些包括与 PCa 或非前列腺恶性肿瘤的存在有关但缺乏放射性示踪剂摄取的病变。然而，大多数具有不确定病变的病例对于 PCa 来说是典型的，例如 LN (PSMA-RADS-3A) 或骨病变 (PSMA-RADS-3B)，但摄取模棱两可并且缺乏相关的解剖学发现。作为一种高度敏感的成像方式，其中一个问题是假阳性结果，因为这会影响后续的患者管理。这些包括与 PCa 或非前列腺恶性肿瘤的存在有关但缺乏放射性示踪剂摄取的病变。然而，大多数具有不确定病变的病例对于 PCa 来说是典型的，例如 LN (PSMA-RADS-3A) 或骨病变 (PSMA-RADS-3B)，但摄取模棱两可并且缺乏相关的解剖学发现。作为一种高度敏感的成像方式，其中一个问题是假阳性结果，因为这会影响后续的患者管理。这些包括与 PCa 或非前列腺恶性肿瘤的存在有关但缺乏放射性示踪剂摄取的病变。然而，大多数具有不确定病变的病例对于 PCa 来说是典型的，例如 LN (PSMA-RADS-3A) 或骨病变 (PSMA-RADS-3B)，但摄取模棱两可并且缺乏相关的解剖学发现。作为一种高度敏感的成像方式，其中一个问题是假阳性结果，因为这会影响后续的患者管理。
骨是晚期前列腺癌患者最常见的远处转移部位（高达 80%）[ 83 ]。PSMA 在骨骼中的假阳性摄取可能与骨重塑和血管分布增加有关。这可能导致骨转移（M1b 期）的错误识别，并可能改变后续治疗。与临床病史、PET/CT 的 CT 组成部分或其他成像方式的相关性通常有助于可靠地区分骨转移与良性骨病。
（A）
良性骨病
佩吉特氏病、陈旧性骨折和纤维异常增生偶尔被发现会增加 PSMA 摄取 [ 84 , 85 , 86 ]。骨骼吸收的一个常见原因是愈合陈旧性骨折。一些案例描述了68 Ga-PSMA-11 和18 F-DCFPyL 在多个部位（例如椎骨、骶骨、肋骨和桡骨远端）愈合骨折中的摄取增加 [ 87 , 88 ] (图 3). Mads Ryø Jochumsen 之前的研究 [ 89 ] 显示肋骨骨折中68 Ga-PSMA 吸收增加，特征性地表现为“珍珠串”。这些是报告 PSMA PET 扫描时的重要陷阱。Panagiotidis 等。还报道了18 F-PSMA-1007 在愈合肋骨骨折中的摄取，没有其他病理发现。他们得出结论，18 F-PSMA-1007 PET/CT 扫描的读者应该意识到这种潜在的陷阱，特别是那些具有模仿骨转移的非典型创伤模式（例如孤立性骨损伤）的读者 [90 ]。图 3
一位接受根治性前列腺切除术和放疗的 PCa 患者发生陈旧性肋骨骨折，血清 PSA 升高至 0.375 ng/mL（最低 0.1 ng/mL），被送去评估 BCR。18 F PSMA PET 扫描显示左侧第 7 根肋骨外侧微弱摄取与细微硬化病变相关（SUVmax 为 3.14）。
在接受 PSMA PET 成像的 PCa 患者中，也已知佩吉特病会模仿骨转移。该疾病的特征是骨吸收增加，随后骨形成和骨血管增加 [ 86 ]。很少有报告的病例显示骶骨、坐骨结节、肱骨头、髂骨和耻骨的摄取增加，伴有 CI 或与佩吉特氏病一致的病理结果。乙）
非特异性骨吸收
大约 30% 接受18 F-PSMA-1007 PET/CT 的患者发生非特异性骨摄取。尽管18 F-PSMA-1007 比68 Ga-PSMA-11具有上述优势，但之前的研究发现非特异性骨吸收的发生率很高，这对大量患者提出了临床挑战。由于18 F的半衰期比68 Ga 更长，因此具有更高空间分辨率的正电子能量更低，可能是这种更高发生率的原因 [ 91 ]。这些在数字 PET 扫描仪而不是模拟扫描仪中更为常见。最常见的非特异性骨吸收部位位于肋骨，其次是骨盆和脊柱 [ 92]]. Wang 等人 先前的研究。报道了基于骨扫描的骨转移分布，发现病变较少的患者倾向于转移到脊柱，其次是骨盆骨 [ 93 ]。他们还报告说，只有 1% 的患者有脊柱和骨盆外的骨转移，但没有脊柱转移的证据。这支持了这样一种理论，即在没有共存的脊柱或骨盆可疑病变的情况下，肋骨中的单个或多个非特异性骨吸收很可能是良性的。此外，骨髓岛，特别是在肋骨中，可能是局部摄取的原因（图 4). Chen 等人之前的队列研究。[ 94 ] 显示，只有在后续影像学检查中，孤立性肋骨病变的大小增加，才被认为是恶性的。如果根治性前列腺切除术后 PSA 持续 <0.1 ng/mL，放疗后低于最低点 <2 ng/mL，肋骨活检组织学为良性或后续成像显示肋骨病变无生长，则病变被认为是良性的。Arnfeld等人之前的研究。建议 SUVmax 阈值为 7.2，在该阈值下，这些病变应被解释为可能是良性的 [ 95 ]。尚未报道18 F-PSMA-1007 PET中非特异性骨摄取的长期影响。图 4
非特异性骨吸收的一个例子。对一名 71 岁男性进行18 F-PSMA PET/CT 扫描，其 Gleason 评分为 3 + 3 PCa，接受根治性前列腺切除术治疗（初始 PSA 水平为 6.3 ng/mL）以进行初始分期。PET/CT 扫描显示右侧第 6 肋外侧有局灶性 PSMA 摄取（SUVmax 为 5.08），没有相关的溶骨性/成细胞性病变。该病变的 CT 引导活检病理报告显示良性骨病变。该患者的随访血清 PSA 仍然很低（最低值 0.006 ng/mL）。
淋巴结是前列腺癌中第二常见的转移部位 [ 83 ] 。PSMA PET 成像的生物分布显示泪腺和唾液腺、肝脏、脾脏、肾脏、肠道的某些部分和腹腔神经节中的生理示踪剂摄取。此外，我们经常观察到纵隔淋巴结中放射性示踪剂的摄取。尽管此类淋巴结的吸收通常很低，但在某些情况下，反应性节点和吸收率低的转移性节点之间的明显区别可能具有挑战性。
PSMA 阳性纵隔良性淋巴结可见于相当大比例的患者。组织病理学水平上的 PSMA 阳性与 LN 的激活状态相关。放射性示踪剂可通过肺部淋巴系统在纵隔淋巴结内积聚。具有滤泡增生的淋巴结更有可能在 PSMA PET 成像上可见，因为它们通常具有最强的 PSMA 表达。这一发现不仅限于纵隔淋巴结。它可以发生在身体的所有部位，LN 的激活可能导致 PSMA 阳性 LN。然而，很明显，纵隔淋巴结经常被激活，因为它们经常暴露于源自肺部的炎症过程。通常，PSMA 阳性纵隔淋巴结摄取率较低。的确，定量分析显示，与 LN 转移相比，PSMA 阳性纵隔 LN 显示显着较低的示踪剂摄取。先前的研究表明，在通常表现为孤立性 PSMA 阳性纵隔淋巴结的患者中，没有患者有超过 2 个 PSMA 阳性纵隔淋巴结（图 5). 相反，LN 转移，尤其是在更晚期的疾病中，通常表现为一系列明显的 PSMA 阳性病变。这种差异还有助于区分转移瘤和良性起源的 PSMA 阳性淋巴结。在 PSMA 阳性 LN 分级不确定的情况下，建议进行额外的后期扫描（例如，在放射性示踪剂注射后 3 小时），并且大多数 LN 转移将随着时间的推移增加摄取，而大多数反应性纵隔LNs 表现出相反的情况 [ 96 ]。
图 5一名 75 岁男性，诊断为 PCa（格里森评分为 4 + 4，初始 PSA 为 43.12 ng/mL），接受18 F-PSMA PET/CT 进行初始分期。PET/CT 扫描显示前列腺床有 PSMA 摄取，椎骨有多处成骨细胞转移。右下气管旁区域（SUVmax 为 2.72）几乎没有亚厘米轻度 PSMA-avid 淋巴结，怀疑是反应性淋巴结 ( A )。肺窗 ( B )中的经轴 PET/CT显示 PSMA 摄取增加与 RUL 处的网状结节浸润相关，这被怀疑是肺部感染。后续成像后，肺部病变得到改善，纵隔淋巴结显示大小无明显变化，但不再可观察到 PSMA 摄取。
以激素为基础的疗法或雄激素剥夺疗法 (ADT) 越来越多地用于 PCa 患者，作为手术去势的不太病态的替代方法。接受 ADT 的 PCa 患者患男性乳房发育症的风险似乎增加，患病率高达 75% [ 97 ]。男性乳房发育症的特征是由于荷尔蒙失调（以睾酮为代价增加雌激素）导致男性乳房异常增大 [ 98 ]。它需要及时识别、评估和管理。
有一些关于男性乳房发育症 PCa 患者乳房摄取假阳性的病例报告。Sasikumar 等人的病例报告。[ 99 ] 描述了接受 ADT 的 PCa 患者在68 Ga PSMA PET/CT 扫描中双侧男性乳房发育的假阳性摄取。该患者的超声和乳房 X 光检查显示双侧乳房均未发现提示恶性肿瘤的异常发现。同样，Gozde Daglioz Gorur [ 100 ]的病例报告显示，男性乳房发育症在68Ga-PSMA PET/CT 扫描与乳腺实质中的中度局部摄取相关。未观察到提示转移或复发的病理学发现。他们得出结论，男性乳房发育症可能表现为双侧和对称的 PSMA 摄取，但在某些非典型病例的 PET/CT 扫描中也可能出现单侧或无 PSMA 摄取。
5. PSMA靶向放射性核素治疗
雄激素剥夺疗法 (ADT) 通常是晚期 PCa 男性的一线选择，但大多数 PCa 患者在接受 ADT 时会出现进展，这种疾病状态被称为去势抵抗性 Pca (CRPC)。驱动从雄激素依赖性（激素敏感或去势敏感）Pca 进展为 CRPC 的机制在很大程度上仍不清楚，尽管持续的雄激素受体信号被认为是潜在的共同因素。具有进行性疾病证据的晚期 Pca 男性，例如在 ADT 期间血清 PSA 升高、新转移或进行性现有转移，并且血清睾酮去势水平 (<50 ng/dL)，被认为患有 CRPC . 其中近 90% 的患者出现骨转移，导致疼痛、骨折和死亡。多种治疗方式，包括 ADT，化学疗法、免疫疗法和放射性核素疗法在 CRPC 的管理中得到推广。由于血清 PSA 升高，这些男性中的大多数最初将被识别。重要的是，CRPC 的存在并不意味着该疾病完全不依赖于雄激素，并且对旨在阻断雄激素刺激的进一步治疗有抵抗力。
Lutetium-177 ( 177 Lu) 是一种发射 β 的放射性同位素，半衰期为 6.7 天。它的平均能量为 133.6 keV，最大穿透深度 <2 mm [ 101 ]。由于其良好的物理特性和治疗后成像的可能性，177 Lu 标记的 PSMA 已被广泛研究，并已成为 mCRPC 的新型治疗方法。直到最近，大多数 PSMA 靶向示踪剂都涉及基于尿素的药物（小分子抑制剂），包括177 Lu-PSMA-I&T（成像和治疗）和177 Lu-PSMA-617，由于肾脏摄取较低，后者是首选[ 102 , 103 ]。Ruigrok 等人之前的一项研究。透露虽然177 Lu-PSMA-617 和177 Lu-PSMA-I&T 在前列腺肿瘤中表现出相似的结合特征，177 Lu PSMA-I&T 的肿瘤肾比低于177 Lu PSMA-617 [ 104 ]。
由于这些器官的高吸收，保护肾脏、唾液腺和泪腺是 PSMA 靶向放射性示踪剂的主要挑战。唾液腺毒性已被记录为剂量限制。这显着降低了接受治疗的患者的生活质量。近期，关注177 Lu-PSMA放射配体治疗安全性和有效性的报道和刊物较多。
Yadav 等人的系统回顾和荟萃分析。重点关注 17 份回顾性/前瞻性报告，共计 744 名接受177 Lu PSMA-放射配体治疗的患者，得出的结论是 75% 的患者 PSA 水平下降，其中 46% 的患者下降超过 50%。37% 的患者出现影像学部分缓解，中位总生存期 (OS) 为 13.8 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 11 个月。最常见的治疗相关副作用是骨髓抑制、肾毒性和唾液腺毒性（疼痛、肿胀和口干）[ 21 ]。
（A）
177卢-PSMA-617
LuPSMA 试验（前瞻性单臂、单中心、II 期试验）于 2015 年 8 月至 2016 年 12 月期间进行。40 名患有 PSMA-avid 转移性 CRPC 的男性接受了177 Lu-PSMA-617（7.5 GBq/周期）治疗。三十名患者中的十七名 (57%) 的 PSA 降低了 50% 或更多。没有与治疗相关的死亡。与177 Lu-PSMA-617相关的最常见不良反应是 1 级口干 (87%)，可能由177 Lu-PSMA-617引起的 3 级或 4 级血小板减少症发生率为 13%。在 82% 的患者中发现了 LN 或内脏疾病的客观反应。中位 PSA 进展为 7.6 个月，中位 OS 为 13.5 个月 [ 105 ]。
TheraP 研究（在澳大利亚 11 个中心进行的随机 2 期临床试验）于 2018 年 2 月至 2019 年 9 月期间对 200 名 mCRPC 患者进行。在研究中，随机选择的 99 名男性中有 98 名 (99%) 接受了177 Lu-PSMA-617（每 6 周静脉注射 6.0–8.5 GBq，最多 6 个周期），而 101 名随机分配的男性中有 85 名 (84%) 接受了治疗卡巴他赛 (20 mg/m 2 )。PSA 反应在177 Lu-PSMA-617 组男性中比卡巴他赛组更常见。177 Lu-PSMA-617 组 98 名男性中有 32 名 (33%) 发生了 3-4 级不良事件，而卡巴他赛组 85 名男性中有 45 名 (53%) 发生了 3-4 级不良事件。在177 Lu-PSMA-617 组中未发现死亡[ 17 ]。
VISION 研究是一项从 2018 年 6 月到 2019 年 10 月中旬的 3 期随机试验。该研究招募了 831 名 mCRPC 患者，中位随访时间为 20.9 个月。与单独的 SOC 相比， 177 Lu-PSMA-617（每 6 周 7.4 GBq × 6 个周期）联合护理标准 (SOC) 显示 OS 显着改善，中位数为 4.0 个月，基于成像的 PFS 显着延长。177 Lu-PSMA-617的 3 级或以上不良事件发生率高于另一组，但生活质量未受影响。由于本研究中不良事件发生率低的良好治疗结果，建议将177 Lu-PSMA-617 推广为晚期 PSMA 阳性 mCRPC 的标准方案 [ 13 ]。
LuTectomy 试验（开放标签、1/2 期、非随机临床试验）评估了177 Lu-PSMA 在接受根治性前列腺切除术的高 PSMA 表达高风险局部或局部晚期 PCa 男性中的剂量学、疗效和毒性(RP) 和盆腔淋巴结清扫术 (PLND)。这项研究于 2020 年 8 月开始招募，预计将于 2023 年 6 月完成 ( NCT04430192 ) [ 106 ]。
UpFrontPSMA 试验（开放标签、随机、2 期试验）在 140 例新诊断的转移性 PCa 中连续进行177 Lu-PSMA 617 和多西他赛与单用多西他赛。本研究的目的是通过测量 PSA 水平和放射学反应以及177 Lu-PSMA 617 的安全性来评估对治疗的反应。该研究于 2020 年 4 月开始招募，预计将于 2024 年 4 月完成 ( NCT04343885 ) [ 107 ]。
（乙）
177卢-PSMA-I&T
177 Lu 标记的 PSMA 配体（DOTAGA-(Iy) fk (Sub-KuE)，也称为 PSMA I&T，用于“成像和治疗”）现在被认为是治疗晚期 PCa 所必需的 [98 ]。PSMA-I&T最早于2015年在德国开发。177 Lu-PSMA-I&T与177 Lu-PSMA-617具有相似的性能。在一项对 56 名平均每个周期接受 5.76 GBq 剂量（共 125 个周期）的 mCRPC 患者的研究中，PSA PFS 约为 14 个月，其中 59% 的患者 PSA 水平降低 >50% [ 108 ] 。
在 2019 年的一项大型队列研究中，100 名患者接受了总共 319 个周期的177Lu -PSMA-I&T（中位数 2 个周期，范围 1-6），每周 6-8 次，平均活性为 7.4 GBq，PSA 降低了 ≥ 50%治疗后 12 周内。在 38 名患者中观察到更长的 PFS 和 OS，PFS 为 4.1 个月，OS 为 12.9 个月。血液学 3/4 级毒性为贫血 (9%)、血小板减少 (4%) 和中性粒细胞减少 (6%)。未发现 3/4 级非血液学毒性 [ 109 ]。
SPLASH 试验（一项 3 期、开放标签、随机研究）评估了177 Lu PSMA-I&T（又名177 Lu-PNT2002）与阿比特龙或恩杂鲁胺在减缓 mCRPC 患者影像学表现进展方面的疗效。该研究将从涉及 25 名患者的安全性和剂量测定组开始（第 1 部分），第 2 部分涉及 390 名患者的随机治疗阶段。所有患者都将接受至少 5 年的长期随访、死亡或失访（第 3 部分）。这项研究于 2021 年 3 月开始招募，大约有 415 名患者 ( NCT04647526 ) [ 110 ]。
（C）
177 Lu-PSMA 617 与雄激素受体轴靶向疗法 (ARAT)的组合
ARAT 仅被批准用于转移性去势患者。即使在没有 mCRPC 证据的 PCa 中，系统性 ARAT 现在也已获得 FDA 批准。ARAT 给药增加 PSMA 表达。此外，ARAT 可能引起放射增敏。据推测，联合177 Lu-PSMA 放射配体治疗和 ARAT 可能会更好地控制 CRPC 患者的肿瘤 [ 111 ]。
PSMAddition 研究是一项针对 1126 名转移性激素敏感 PCa 患者的国际开放标签、随机、III 期研究。本研究的目的是评估177 Lu-PSMA-617 与 SOC 相结合与单独使用 SOC的疗效和安全性。SOC 被确定为 ARAT 与 ADT 的组合。参与者每 6 周接受约 7.4 GBq 的177 Lu-PSMA-617，共 6 个计划周期。主要结果是评估影像学 PFS (rPFS) 和估计的最终 OS 分析。这项研究于 2021 年 6 月开始招募，预计将于 2025 年 12 月完成 ( NCT04720157 ) [ 112 ]。
ENZA-p 试验（开放标签、随机 2 期、多中心）是在 160 名 mCRPC 患者中比较每天 160 mg enzalutamide + 177Lu-PSMA-617（最多 4 个周期的 7.5 GBq）与单独使用 enzalutamide 的疗效和安全性被认为是恩杂鲁胺单药治疗早期失败的高风险人群。该研究于 2020 年 8 月开始招募，预计将于 2023 年 6 月完成 ( NCT04419402 ) [ 113 ]。
尽管有促进 ARAT 和177 Lu-PSMA 617 联合应用的生物学基础，但要回答的关键问题将包括最佳剂量、给药周期和早期使用177 Lu-PSMA-617的长期安全性随后的治疗线。
(四)
177 Lu PSMA-617与DNA损伤修复抑制剂的组合
转录活性位点通常不稳定且容易断裂，因为核小体的扭转应力和局部耗尽使 DNA 更容易受到破坏性物质的影响。专用的 DNA 损伤反应 (DDR) 是保持暴露位点基因组完整性所必需的。DDR 是 DNA 损伤传感器蛋白的复杂系统，例如，聚（ADP-核糖）聚合酶 1（PARP-1）。它在修复辐射诱导的单链 DNA 断裂方面很重要，这使得癌细胞对辐射产生抗性 [ 114 ]。因此，当与放射配体治疗联合时，PARP-1 抑制可能会引起放射增敏。PARP 抑制剂，如奥拉帕尼和 rucaparib，已被描述为对 mCRPC 有效[ 106、107 ]。
LuPARP 是一项澳大利亚 1 期、开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展研究，旨在调查177 Lu-PSMA 617 与奥拉帕尼在 52 名使用新型 AR 靶向药物取得进展并具有 PSMA-avid 的 mCRPC 患者中的应用影像学疾病。患者每 6 周接受 7.4 GBq 的177 Lu-PSMA-617 联合奥拉帕尼治疗。主要终点是剂量限制性毒性和最大耐受剂量。次要终点是不良事件、rPFS 和 OS。该研究于 2019 年 7 月开始招募，预计将于 2022 年 10 月完成 ( NCT03874884 ) [ 115 ]。
(五)
177 Lu PSMA-617 与检查点抑制剂免疫疗法的组合
免疫疗法改变了许多血液癌症和实体癌症的治疗策略。然而，几项评估程序性死亡受体 1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 抑制剂的 I 期和 II 期试验报告了 mCRPC 的有限使用。此外，尽管根据 IMPACT 试验结果，sipuleucel-T 是 FDA 批准的唯一用于 mCRPC 的癌症疫苗 [ 116 ]，但其在日常临床实践中的使用相对有限。在 mCRPC 中，有几项针对各种免疫疗法单独或与其他疗法联合进行的临床试验。针对 PD-1、PD-L1 或 CTLA-4 的不同 mAb 被测试用于 mCRP 治疗，结果不令人满意 [ 117 ]。
PRINCE 是177 Lu-PSMA-617 联合 pembrolizumab 治疗 37 名 ARAT 进展的 mCRPC 患者的 Ib/II 期研究。患有 PSMA-avid 疾病的患者被登记接受最多 6 剂 177 Lu-PSMA（从 8.5 GBq 开始，每个周期减少 0.5 GBq）和 pembrolizumab 最多 35 个周期（每 3 周一次）。主要目标是 PSA 反应率和安全性。次要目标是 rPFS、PSA-PFS 和 OS。该研究于 2019 年 7 月开始招募，并于 2021 年 10 月完成 ( NCT03658447 ) [ 118 ]。
对于 mCRPC 治疗，多项研究证实177 Lu-PSMA-617 具有良好的剂量测定和良好的客观反应，包括 PSA 水平和放射学结果的改善[ 119、120 ]。然而，大约 30% 的患者对177 Lu 标记的 PSMA 配体没有反应。靶向 α 放疗可能对 mCRPC 治疗更有效，据报道在有限数量的患者中对177耐药的患者有效Lu-PSMA-617疗法。尽管具有良好的耐受性，但位于红骨髓附近或内部的骨转移中的高放射性积聚表明，由于溢出导致相关的发育，对活性骨髓某些区域的实际吸收剂量可能比先前研究中估计的要高得多血液学毒性的危险因素。最近的研究表明，在这种情况下，靶向 α 放射治疗对 mCRPC 患者非常有益 [ 121 ]。
（A）
225交流-PSMA-617
225 Ac 是一种具有相对较长半衰期（9.9 天）的 α 发射体 [ 122、123 ]。与 β 粒子相比，Actinium-225 ( 225 Ac)-PSMA-617 具有明显更高的线性能量转移 (LET)。参考单中心研究的初步报告，225 Ac-PSMA-617（每两周 100 kBq/kg）导致 PSA 水平降低至可测量水平以下，并且在影像学上显示出完全反应。未发现相关的血液学毒性。口干症是提到的唯一临床副作用 [ 124 ]。在 Kratochwil 等人之前的研究中。14 名 PCa 转移患者的治疗活性为 100 kBq/kg 225Ac PSMA-617 每个循环每八周重复一次，证明了毒性和生化反应之间的适当权衡。在 6 名患者中发现低度血液学毒性，在 8 名患者中发现口干症。口干症是剂量限制因素，100 kBq/kg 被认为是最大耐受剂量 [ 125 ]。Sathekge M 等人最近的一项研究。评估了225 Ac-PSMA-617 在 17 名晚期 PCa 患者中的治疗结果，其结果显示良好的抗肿瘤效果，通过血清 PSA 水平和68 Ga-PSMA-PET/CT 评估，见于 94.1% 的患者。82.4% 的患者在治疗后发现 PSA 下降≥90%。所有患者都经历了 1/2 级口干症，但没有严重症状 [ 126]. 尽管使用225 Ac-PSMA-617的靶向 α 疗法仍被认为是实验性的，但它显然有可能对晚期 PCa 患者大有裨益。
（乙）
213双标 PSMA-617
Bismuth - 213 ( 213 Bi) 是一种半衰期短（45.6 分钟）的混合 alpha 和 beta 发射剂 [ 123、127 ]。Sathekge 等人。报道了第一个使用213 Bi-PSMA-617（两个周期，累积活性为 592 MBq）的治疗病例，在常规治疗下取得进展的 mCRPC 患者获得了 PSMA 成像反应和生化反应，PSA 水平从 237 µg / 下降L 至 43 µg/L [ 128 ]。Kratochwil 等人之前的研究。显示213 Bi-PSMA-617 的剂量测定适用于临床应用。但是，与225相比Ac-PSMA-617，它具有较高的灌注依赖性脱靶辐射，PSMA-617在剂量限制器官中的生物半衰期比213 Bi的物理半衰期长，使该剂成为第二剂-选择放射性标记用于 PCa 的靶向α治疗 [ 129 ]。
J591 是第一个靶向 PSMA胞外域的单克隆抗体 (mAb)，它通过替换 B 细胞和 T 细胞的表位衍生自原始鼠类 J591 (muJ591) [ 130、131 ]。这导致了动力学和生物分布的差异，两种药物后观察到的不良事件往往不同。Tagawa 的前瞻性研究得出结论，与 PSMA-617 相比，PSMA 靶向177 Lu 抗体 J591 与更大的血液学效应相关。然而，177 Lu PSMA-617 比177 Lu-J591与更多的非血液学毒性有关。观察到177 Lu-PSMA-617 比177与更多的 PSA 下降有关Lu-J591，但在多变量分析中未发现 OS 差异 [ 132 ]。mAb 和 Ligand 之间的区别在表 4.
mAb 和配体之间的差异。
| 配体 (PSMA 617) | 单克隆抗体 (J591) |
|---|---|
| 小 (mw 1400) | 大 (mw 150,000) |
| 流通时间短 | 流通时间长（天） |
|
|
| 迅速扩散到所有表达部位 | 主要通过脉管系统靶向 |
| 毒性 | 毒性 |
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J591 通常用镥-177 ( 177 Lu-J591) 标记以靶向 PCa 细胞并进行放射免疫治疗。它已在 I/II 期临床试验中得到广泛研究。177 Lu-J591 于 2005 年在 35 名接受多达三剂剂量的 mCRPC 患者中首次在 I 期试验中进行了研究。骨髓抑制的剂量限制为 75 mCi/m 2 ，并且 70-mCi/m 2的剂量水平被定义为单剂量最大耐受剂量。在 3 至 8 个月期间 PSA 水平降低 >50% 的四名患者中观察到生物活性。没有患者对解除免疫的 J591 产生人抗 J591 抗体反应 [ 133 ]。在 Tagawa 等人的一项 2 期研究中，单剂量177Lu-J591 在 47 名激素治疗后疾病进展的患者中进行了研究。共有 10.6% 的患者 PSA 下降≥50%，36.2% 的患者下降≥30%，59.6% 的患者在单次治疗后出现任何 PSA 下降。单剂量 70 mCi/m 2和 65 mCi/m 2治疗的 mCRPC 的中位 OS 分别约为 22 个月和 12 个月。然而，更高的剂量会导致更高级别的血小板减少症和中性粒细胞减少症 [ 134 ]。在一项 1/2 期研究中，49 名 mCRPC 患者接受了177 次Lu-J591 剂量，剂量范围在 20 到 45 mCi/m 2 × 2 之间，间隔两周。第 2 阶段的推荐剂量为 40 mCi/m 2和 45 mCi/m 2× 2. 中位 OS 为 42.3 个月，而接受较高剂量和较低剂量的患者分别为 19.6 个月和 19.6 个月。与低剂量相比，较高剂量的血小板减少症和中性粒细胞减少症的级别更高 [ 135 ]。
177 Lu-J591具有较高血液学毒性的原因可能是因为 mAb 是一种大分子，与小分子（例如 PSMA-617）相比循环清除速度较慢。然而，与 PSMA-617 相比，J591 未显示在唾液腺或肾脏中的摄取 [ 136 ]。由于这一特性，假设225 Ac-J591 可以降低225 Ac-PSMA-617中发现的唾液和肾毒性的发生率。在之前的 Tagawa 1 期试验中，22 名 mCRPC 患者接受了 7 个剂量水平的225 Ac-J591，只有一名接受 80 KBq/kg 的患者出现了 4 级血小板减少症和贫血。仅在接受177Lu-PSMA-617 处理。在 64% 的患者中观察到 PSA 降低，其中 41% 的患者 PSA 降低≥50%（临床试验信息：NCT03276572）[ 137 ]。
PSMA-Targeted Thorium-227 Conjugate (PSMA-TTC) 是 PCa 的靶向α疗法。钍 227 ( 227 Th) 是一种长半衰期（18.7 天）的 α 粒子发射体，是镭 223 的母核素。227 Th-PSMA-TTC 是一种新型人类抗体，与227 Th相连，在患有 PCa 的动物模型中显示出非常强的抗肿瘤功效 [ 138 ]。基于有希望的临床前数据，PSMA-TTC 在 mCRPC 中的 I 期临床试验目前正在进行中。计划招募 198 名患者，预计将于 2024 年 9 月完成 [ 139 ] ( NCT03724747 )。PSMA 靶向放射配体疗法的临床试验描述于表 5.
有几项研究涉及 PSMA PET/CT 的潜在成本效益 [ 117、120 ]。Scholte M 等人之前的研究。显示与扩大盆腔淋巴结清扫术 (ePLND) 相比，PSMA PET/CT 和纳米 MRI 似乎具有成本效益，因为它们节省了成本，但可能会以质量调整生命年 (QALY) 的小损失为代价 [ 140 ] .
Gordon LG 等人之前的研究。[ 141 ] 评估了68 Ga-PSMA PET/MRI 对具有 BCR 的 PCa的成本效益。68 Ga-PSMA PET/MRI 与疑似复发性 PCa 患者的常规护理进行了比较。来自澳大利亚一项研究的 30 名具有 BCR 的 PCa 提供了重要的模型估计。主要结果是卫生系统成本和超过 10 年的预期寿命（生存）。68 Ga-PSMA 的成本估计为 56 澳元、961 澳元，并产生 7.48 生命年，而常规护理的成本为 64 澳元、499 澳元和 7.41 生命年。因此，68 Ga-PSMA 可能会节省成本（- 7592 澳元），并且稍微更有效 0.07 寿命年。在此探索性经济评估中，使用68与常规护理相比，Ga-PSMA PET/MRI 检测复发性 PCa 似乎具有成本效益。
Cardet RF等人之前的研究。[ 142 ] 评估了使用68 Ga-PSMA-11 PET/CT 与 CI 在分期高风险 PCa 中使用作为 proPSMA 研究的一部分收集的信息相关的成本和诊断准确性[ 70 ]。结果显示，68 Ga-PSMA-11 PET/CT 每次扫描的估计成本为 1203 澳元，低于 CI 成本 1412 澳元。68 Ga -PSMA-11 PET/CT 具有更好的准确性和更低的成本。这导致每次额外准确的淋巴结检测节省 959 澳元，额外准确的远处转移检测节省 1412 澳元。Schwenck J 等人的类似队列分析。连续评估68 Ga- PSMA PET/CT，11C-胆碱 PET/CT 和同一患者的标准 CT 成像关于 TNM 分期和基于 RT 选项。它还计算了基于 PET 的治疗与基于 CT 的治疗的成本效益。他们在两项 PET 研究中发现了一致的结果（72% 的患者），而68 Ga-PSMA PET 和标准 CT之间的 TNM 分期一致性仅为 36%。不正确的分期会导致“错误的”治疗决策，因此会产生额外费用。如果与 CT 相比的额外费用不超过 3844 欧元（4312 澳元），则68 Ga -PSMA PET 研究具有成本效益。他们得出结论，考虑到避免不正确的治疗， 68 Ga-PSMA PET/CT 对所有患者都具有成本效益 [ 143 ]。
尽管 PCa 治疗学方面已发表的文献很多，但关于改进结果的比较经济和真正益处的信息有限，涉及改进诊断和靶向精准治疗的整个途径。重要的是，应将这些改进的诊断和治疗策略纳入有用的具有成本效益的工具，以升级癌症管理。
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近年来，PSMA 已成为放射性核素成像和治疗的有前途的靶点，以支持“治疗诊断学”的原则并促进精准医学的概念。与横截面成像相比，PSMA 靶向成像已被证明是一种非常有用的工具。虽然在更低的 PSA 水平下检测复发性前列腺癌仍将是主要适应症，但其他一些潜在的临床应用，包括导致早期治疗干预和治疗方法的早期疾病检测，需要进一步关注。PET-MRI 在这种情况下的作用特别有趣，涉及 PSMA PET 配体和 MRI 扫描的一站式测试的想法很有吸引力。然而，尽管广泛的临床应用加上迄今为止进行的广泛研究，
此外，使用 β/α 发射体的 PSMA 靶向放射性核素治疗以及对无进展生存期和总生存期的相关益处为治疗晚期前列腺癌患者提供了一种高度可行的替代方法。在不久的将来，预计并且极有可能基于 PSMA 的治疗诊断学将成为前列腺癌患者管理中的护理标准。
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