重症行者翻译组 赵鹏 译
他汀类药物是一种降脂药，通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶而起作用，被广泛用于心血管疾病的预防。然而，他汀类药物还有抗炎和免疫调节作用，在脓毒症和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）治疗中引起了大家的关注。许多实验性研究和一些流行病学研究支持其理论上的有益疗效。但是，最近的干预性研究结果确实令人感到气馁，其结果显示此类药物无效，因此不支持其在脓毒症和／或ARDS患者中使用。
他汀类药物在脓毒症中的作用机制仍不明确。一些研究显示脓毒症时他汀类药物使Toll样受体表达下调，而其它研究则提示脓毒症时他汀类药物可促进线粒体翻转，从而导致宿主抗感染的能力增强。但在实验研究之外，抑制或减轻宿主炎症反应能在多大程度上降低脓毒症的死亡率，这仍不清楚。此外，虽然很多已发表的文章提出了他汀类在脓毒症时起到保护作用的可能性，但是他们的回顾性研究很难鉴别众多潜在的“保护”因素，尤其是那些所谓的有益于健康的影响。目前所发表的随机临床试验均未证实其有积极作用。而且，这些研究中没有任何证据支持他汀类的抗炎作用，这说明无法通过推荐治疗方案实现。然而，鉴于存在肝毒性等不良反应的风险，增加剂量可能是危险的。
然而，在一项随机对照试验中，那些被随机分配到治疗组中的有使用他汀类药物病史的患者预后更好。可以推测，那些患者一旦受到感染侵害，他汀类药物针对出现的严重炎症反应发挥了“保护性”作用。因此，在预先使用过他汀类药物的患者，其术后感染并发症的发生较低。同样，在呼吸机相关性肺炎（VAP）发生之前使用过他汀类药物的患者，其死亡率也较低，而一旦临床出现VAP时再服用则无效。所有这些研究结果均表明，他汀类药物不应该被推荐做为脓毒症患者的辅助治疗，尽管在感染出现之前就给予他汀类药物治疗所发挥的保护性作用不能排除。但是，我们应该要考虑到药物毒性的风险，尽管在一项针对疑似VAP的机械通气患者的对照试验中，与安慰剂相比，辛伐他汀60mg／d服用28天并未发现其与不良反应发生率增加有相关性。
虽然近来ARDS患者的预后有所改善，但针对这些患者的药物治疗仍然是有限的。至于脓毒症，最近的一项在ARDS患者中进行的大型、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的临床研究表明，尽管在临床前和临床试验早期存在有价值的发现，但他汀类药物并未明显改善这类患者的临床预后。当对次要终点进行分析时发现，瑞舒伐他汀与肝肾功能正常天数小幅下降存在相关性。虽然辛伐他汀与ARDS患者不良反应增加有关，但没有增加严重不良事件。一项针对个体患者数据的meta-分析将对他汀类药物在ARDS患者治疗中的安全性和有效性进行量化(http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42014015389)。 虽然ARDS的定义根据预测效度确定了临床亚型，但由于在所有临床亚型中均存在潜在的生物学差异，药物干预可能只对所有ARDS患者中的一个亚型有效。为了支持这一假说，Calfee等人最近发现，ARDS各种亚型对不同的呼吸机策略有不同的反应。通过基线风险来观察治疗效果的异质性（HTE）也是合理的。因此，不同病理生理机制的ARDS亚型，如伴有内皮功能障碍的ARDS亚型，可能更容易对他汀类药物获益。因此，最重要的是识别对他汀类药物有潜在反应的ARDS和/或脓毒症亚型患者。
至于脓毒症，他汀类药物在预防可能进展为ARDS高危患者中的潜在作用尚未被评估。有大量证据支持用他汀类药物作预处理可以改善ARDS预后。大部分研究表明，用他汀类药物对脓毒症和ARDS动物模型作预处理是有效的。如上所述，在脓毒症患者中，先前服用他汀类药物的患者随机分配到继续阿托伐他汀治疗组后，28天生存率增高。这支持以下假设，用他汀类药物做预处理可能更有效。对13项研究、包括了254950名患者进行的meta-分析发现，他汀类药物用于治疗社区获得性肺炎与生存率改善有关，但如果在入院前已经在社区开始治疗，效果更为明显。数据表明辛伐他汀做预处理能减轻健康受试者全身和肺部对脂多糖（LPS）的炎症反应，这支持了上述结论。未来的研究可以集中在随机分配ARDS高危患者，如接受食管切除术等高危手术的患者，进行他汀类药物预处理。这可能会有额外收获，因为他汀类药物也可能降低心血管和感染并发症。
尽管从实验和流行病学研究中获得了令人鼓舞的结果，但在非选择人群中使用他汀类药物治疗脓毒症、ARDS或两者均有的患者时都不能改善预后。不同他汀类药物之间抗炎效果不同，导致了不一致的结果。在设计前瞻性研究时，也应考虑剂量依赖效应。最后，未来的研究应该关注在均质人群中使用他汀类药物作为预防或治疗的策略，而均质人群则是通过临床表型（ARDS的危险因素、感染类型）和／或生物标志物筛选出来的。但是，目前在ARDS和/或脓毒症患者中，还没有他汀类药物的应用指征。
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