笔记：感染性休克治疗的挑战

作者：黄伟  

大连医科大学附属第一医院  

重症医学科

Challenges in the management of septic shock: a narrative review

Daniel De Backer , Maurizio Cecconi, Jeffrey Lipman, Flavia Machado, Sheila Nainan Myatra, Marlies Ostermann, Anders Perner, Jean‑Louis Teboul, Jean‑Louis Vincent and Keith R. Walley

https://doi.org/10.1007/s00134-019-05544-x

1. 选择合适的血流动力学靶标（Selecting the right hemodynamic target）

• 总的原则：提供充分的组织灌注压和氧供 (DO2),并避免达成这些目标的措施的副作用。多数脏器的灌注压可以用MAP反映（左室为动脉舒张压）；脏器灌注还依赖于下游的CVP以及组织间质压力。所以感染性休克MAP的目标选择，要将CVP与基础疾病（慢性高血压）、活动性出血以及活动性出血等一起考虑。

• MAP开始可以设为 65 mmHg, 但须动态评价。
  

• 目前的挑战是选择脏器灌注或氧合的标志物用于调整MAP，这包括动脉压冲击试验（Arterial pressure challenges，即对不同剂量缩血管药物的反应 ），不过要注意，即使脏器的灌注、血流量是保证的，微循环的变化也能阻碍组织灌注。
  

• 探查灌注是否是否充分的指标还有：
  

• 毛细血管再充盈时间（CRT)：＞3.5或皮纹（mottling），以CRT知道感染性休克复苏的试验正在进行（NCT03078712）;目前的挑战是提出一个较好的反映皮肤灌注的指标。
  

• 尿量：休克初始可以，但并非好的复苏靶标（即不敏感也不特异）。
  

• DO2和Hb：都没有特定阈值推荐用于感染性休克，DO2依赖于SaO2, Hb,和CO； 混合静脉血氧饱和度 (SvO2)可能有助于评价DO2是否充分。中心静脉血氧饱和度 (ScvO2) 近似于 SvO2，休克持续存在时低ScvO2 提示DO2不足，可以考虑实施增加 CO的治疗，而挑战在于在给定时间和特定患者的情况下，如何确定合适的ScvO2。
  

• PCO2gap：静-动脉CO2分压差，又称 PCO2gap。在休克时若ScvO2正常，PCO2gap可作为治疗靶标，> 6 mmHg提示需增加CO，而且该指标同样是判断预后的重要指标。挑战在于各种疗法是如何基于 PCO2gap影响预后的。
  

• 乳酸： 乳酸> 2 mmol/L作为休克状态，推荐连续监测。但乳酸的影响因素比较多（略），挑战在于在连续监测以及评价治疗反应方面我们需要更精确的指南。
  

总之，大循环的复苏需要利用多种标志物的多模式方法，以确定理想的MAP和充分的DO2，关键的挑战在于确定这些变量的目标值！

2. 最适的液体复苏

• 在液体复苏的临床实践中，无论是启动点（trigger）、复苏液体类型、复苏量、输液速度、目标值以及安全阈值都存在争议。液体复苏的多与少均与不良预后有关，而严格限液册策略也未增加不良预后，所以目前的挑战之一就是应更好地确定液体复苏的启动点（trigger）。
  

• 液体反应性应以动态指标（PPV、SVV、PLR和呼吸期末阻塞试验end-expiratory occlusion test.）为参考，挑战之处在于这些指标并非总是适用的。
  

• 基于外周低灌注的改善、缺乏液体反应性或不耐受的指征可停止液体复苏。挑战在于如何在床旁对液体的收益与风险进行评价。
  

• 尽管是应该用最少的液体达成补液治疗目标，应该确定实施液体反应试验最佳的方式。而补液类型，目前看合成胶体的问题颇多，而只有天然胶体适合多种情况；缓冲晶体盐似乎好于生理盐水，但并不确定。
  

• 最适液体治疗的选择还有一个最好的办法，就是减少毛细血管渗漏！APC、adrenomedullin, alkaline phosphatase,及selepressin 等在实验中均已显示阻碍脓毒症相关的渗透性增加的潜力。
  

3. 缩血管药物

• 去甲肾上腺素仍是一线推荐，但高剂量下其反应性也会下降且副作用增加，替代的药物包括：adrenaline, dopamine, phenylephrine, vasopressin, terlipressin, selepressin, angiotensin II和methylene blue等非儿茶酚胺药物（下表），但与去甲肾比较无生存收益的优势。

• 大多数缩血管药物的最有效和安全剂量并不清楚。

• 对于血管内容量缺失的患者，所有的缩血管药物的副作用的风险都会增加。不幸的是如何评估血管内容量是绝大的挑战，而且不适当的使用缩血管药物的风险也会增加。

• 不少研究发现 vasopressin, selepressin,及angiotensin II 能够增加 MAP并减少去甲肾的用量。Vasopressin 与 angiotensin II可能有益肾功，vasopressin可能减少房颤发生率，问题是这些药物改善血流动力学参数的同时并未改善病死率，由此影响其应用的合理性。

• 缩血管药物的主要目的是改善组织灌注，问题是除了其对全身血流动力学的影响之外，在不同脏器中其对局部血流以及微循环灌注的影响是有不同效应的.

• 在血管扩张性休克休克中，不同类型缩血管药物是否存在多模式应用的价值？以避免单药高剂量使用毒性。

• 缩血管药物理想的撤离策略何在？多种药物使用时，哪种先撤？有无加速撤离策略？

4.强心药(Inotrope)：何时与和何种药物？

• 第一个挑战是哪些患者能从强心药中受益？超声也许是用药前合适的选择，排除各种混杂因素，（心脏）收缩性显著降低的患者最有可能受益。

• 第二个挑战是何种强心药：指南推荐中对多巴酚丁胺的推荐意见证据不足，推荐强度不高，且意见中的”充分的液体负荷“其标准不详，等于没说；左西孟旦的RCT失败了，但该研究可能遗漏了室性心功能障碍者，这部分病人是有可能受益的。米力农和其他磷酸二脂酶抑制性强心药不推荐。

可见强心药物的应用还是应基于个体化（注：感觉也是废话，不过原文能提供了使用强心药物的路线图，如下图），最大的挑战在于目前没有试验支持或拒绝强心药物

5. β阻滞剂的地位？

所有关于脓毒症应用beta-blockers的证据还都是实验性的。挑战在于挑选可能从beta-blockers收益的患者，超声心动图有助于选择用药后CO不下降的患者，即可能收益的患者；但最佳的指标还未确定。

6. 微循环为目标的治疗（Microcirculation‑targeted therapy）？

以此为目标的治疗的挑战在于：

• 尽管显微镜下微循环监测是金标准，但其无法连续监测；而且还需相应的替代标志物。

• 在何处监测微循环？舌下监测代表不了内脏和肾脏的灌注；

• 干预措施应该是复张微循环而不是增加已灌注血管的流量（the intervention should recruit the microcirculation rather than further increasing flow in already perfused vessels）.

• 最后，以微循环复张为目的的策略能否改善预后并不清楚，缺乏临床试验和证据。 

7. 激素：君在何处（quo vadis）?

激素的使用可能还要基于疾病严重度和遗传学为靶向，其疗效决定于剂量和时机。激素更可能与其他治疗协同作用（例如fludrocortisone,vasopressin, ascorbic acid,  thiamine) 。基于作者们不完全的理解，还应该继续进行临床研究，重要的是还应该考察激素对康复、生活质量以及经济学的影响。

8. 其他治疗的地位？

• HVHF及血浆滤过吸附 (CPFA)：证据均不足，甚至是隐形的，部分研究因招募患者的问题而终止(NCT02335723)。最大的挑战就在与这些治疗在清除细胞因子的同时未能带来生存率的改善。可能在时机、剂量和持续时间以及针对的亚组患者方面都需要斟酌。此外还要注意这些治疗的高有创性。
  

• 维生素C：提及了Marik PE的研究，但其为小样本、回顾性非随机的研究，所以期待吧——VICTAS study, 招募2000例脓毒症患者(NCT03509350).
  

9. 感染性休克对抗菌药物水平的影响

按照指南的推荐实际感染性休克并未达到最是的抗菌药物剂量，挑战在于在避免剂量不足时还要防止过量产生的毒副作用。

• 首先的挑战是如何提供适当的负荷剂量。基于浓脓毒症时分布容积的增加，目前确认出事的大剂量负荷是需要的——达到标准剂量的1.5倍！

• 第二个挑战是要知道给多少，特别是特殊体重的，以及大剂量负荷能否造成毒性。峰浓度达到10 × MIC是需要的；多数毒性与谷浓度有关。多数专家建议即使在肾功不良时在治疗开始时给予1-2次大剂量用药。这么做的挑战就在于在不同的分布容积和清除率的情况下既要达到峰浓度。也要最小化谷浓度。

• 在负荷剂量之后，下一个挑战是对后续剂量的最优化，尤其是药物清除率成为关键的问题——这是因为脓毒症患者的清除率增加（augmented renal clearance (ARC)）或其他原因导致清除率的波动。我们可以想像四种不同类药物的肾脏清除情况，每种药物都需要不同剂量以便肾脏代谢：β内酰胺、氨基糖甙类、糖肽类或粘菌素类（下图）。

• ARC是一个重要问题，因此需要ICU药物监测，尤其是RRT期间或者药物清除率多变的情形下。

• 能否改进用药间隔？β-内酰胺类最好的办法是增加用量并减少用药间隔，持续静点或延长输液可以保持较高水平的谷浓度，从而有助于改善预后，尤其是存在耐药情况。不过并非所有的数据都是一致的（not all data are congruent ）。

10. 中低收入国家（LMIC）怎么办？

• 血流动力学管理、生命支持以及ICU床位、还包括抗菌药物供应、机械通气以及RRT等在中低收入国家的可获得性都有问题。而监测的工具，包括液体反应性评估均缺乏，因此临床指标，例如尿量、神志水平、CRT等就为评价外周组织灌注提供了廉价的选择。但均为非特异性，有效性需要确认。

• 近期在拉丁美洲完成的、基于乳酸和CRT的两种复苏策略的对照研究——ANDROMEDA-SHOCK Study(NCT03078712)或可为解决上述问题提供线索。超声心动图也蛮有吸引力，但其可获得性及人员培训也各有差异。

• 液体治疗在缺乏氧合监测以及机械通气的场所也极具挑战性，固化复苏剂量的做法可能是有害的，这些地方确定启动复苏以及确定安全界限都是关键点！某些意见建议按照70ml/kg补液，不论血压是否恢复，一直补到出现肺水肿的征象——这个论点能否普及显然存在缺陷，而且也不能推广到其他情况。

• LMIC的主要问题还不仅是缺乏资金，关键的问题还包括人员的培训、临床实践与相关专业知识的鸿沟与变异，还有流行病学资料与临床数据的缺失。所以在资源匮乏时，聪明的办法是既要尊重当地的临床实践、也要根据当地情况设定所研究问题的优先性，在必要的资金支持下建立研究的能力，这都是关键点（不错嘛！）。

结论：

尽管文献以及指南已经提供了重要的信息，但当代感染性休克的治疗还是存在许多重大的挑战（下表）。未来的研究可能会在某些领域提供更为清晰的指导（例如激素、输液类型和剂量、补充治疗），患者仍然需要在仔细的评估之下进行个体化的治疗。尤其是存在不明确之处时（评价补液以及强心剂的收益与风险）。这些挑战将在考察个体化治疗的随机研究中获得最佳的证据。

表 治疗感染性休克诸多挑战的潜在结局措施

转载自 “重症微通社”