三阴性乳腺癌辅助化疗决策的影响因素分析

本文原载于《中华肿瘤杂志》2017年第1期

乳腺癌是一类高度异质性疾病，其中雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER－2)均阴性的三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)约占10%～15%^[1]。尽管随着分子生物学的发展，乳腺癌的治疗已进入分子靶向时代，但是对于TNBC，由于缺乏有效的靶点，传统化疗仍是目前最主要的全身治疗。2015年St Gallen专家共识推荐蒽环类和紫杉类作为TNBC主要的化疗药物，但铂类抗肿瘤药物的使用以及化疗药物联合或序贯的用法还存在诸多争议^[2]。多学科综合治疗(multidisciplinary treatment，MDT)是近年来倡导的一种整合多学科的诊疗理念和技术优势，遵循循证医学证据，兼顾局部治疗和全身治疗、规范化治疗和个体化治疗，为乳腺癌患者提供最佳个体化诊疗方案的一种治疗模式^[3]。本研究中，我们分析了在MDT模式下TNBC辅助化疗方案的选择及影响因素。

资料与方法

1．临床资料：

收集2013年4月至2015年6月于我院乳腺疾病诊治中心接受手术和MDT讨论，并制订术后辅助治疗方案的1 727例早期乳腺癌患者的临床资料。其中≤70岁浸润性TNBC患者194例。通过查询我院电子病例系统和MDT数据库，收集全组患者的基本临床资料，包括年龄、月经状态、家族史和合并症等。家族史定义为发病年龄不限，同时≥2例具有血缘关系的近亲患者患有任何发病年龄的乳腺癌、卵巢上皮癌、输卵管癌和(或)原发性腹膜癌^[4]。

全组患者的组织标本均由两位病理专家独立审核，包括病理类型、组织学分级、肿瘤大小、淋巴结转移数、淋巴管浸润、ER、PR、HER－2和Ki－67增殖指数的表达。ER和PR阴性定义为<1%的肿瘤细胞核染色。HER－2阴性定义为免疫组化染色结果为0、1＋或2＋者荧光原位杂交检测阴性。

2.辅助治疗方案和决策：

纳入分析的所有患者术后辅助治疗均由包括主诊医师在内的我院乳腺中心MDT团队制订，包括乳腺外科、放疗科、放射科、超声科和病理科等。每例患者的术后辅助治疗方案，包括化疗、放疗、内分泌治疗和靶向治疗等，首先由MDT团队的每位医师根据患者的临床病理特征决定个人的治疗意见，然后经过MDT讨论综合意见后，最终确定辅助治疗的推荐方案。化疗决策改变定义为主诊医师与MDT团队在化疗与否或化疗方案的意见不一致。

3.统计学方法：

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计数资料的比较采用χ²检验(Pearson检验或Fisher精确检验)。检验水准α＝0.05。

结果

1.临床病理特征：

194例患者中，乳腺浸润性导管癌162例(83.5%)；其余32例特殊类型浸润性乳腺癌中，化生性癌15例，原位癌伴微浸润癌6例，浸润性小叶癌3例，其他类型包括黏液癌和髓样癌等例数不详。组织学Ⅱ级32例，组织学Ⅲ级133例，无组织学Ⅰ级患者，组织学分级未知29例。194例患者中，无系统性合并症135例(69.6%)，患有高血压和(或)糖尿病30例，既往患有乳腺癌或者其他恶性肿瘤病史6例，其余23例患者合并有哮喘、冠心病、脑梗、肺栓塞、肾功能不全、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、精神病史、帕金森病、间质性肺炎、红斑狼疮和结核或肝炎病史等。194例患者中，有家族史2例。153(78.9%)例患者推荐蒽环联合紫杉化疗，如EC－T方案(表柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛)、EC－wP方案(表柔比星联合环磷酰胺序贯每周紫杉醇)、A－P－C方案(多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺)和密集AC方案(多柔比星联合环磷酰胺)序贯密集紫杉醇等化疗方案；12例患者推荐接受含有蒽环类或紫杉类的化疗方案，如EC方案(表柔比星联合环磷酰胺)或TC方案(多西他赛联合环磷酰胺)；20例患者推荐含铂类的化疗方案，如PCb方案(紫杉醇联合卡铂)、EC－wPCb方案(EC序贯每周紫杉醇联合卡铂)和EC－TCb方案(EC序贯多西他赛联合卡铂)等；2例患者推荐接受CMF方案(环磷酰胺联合甲氨蝶呤联合氟尿嘧啶)化疗，另有7例患者不推荐化疗。患者的其他临床病理特征见表1。

2. MDT对TNBC化疗决策的影响：

194例患者中，推荐接受化疗187例(96.4%)；不建议接受化疗7例(3.6%)，不建议化疗患者的临床病理特征见表2。淋巴结阴性7例，其中3例患者病理类型为导管原位癌伴微浸润，3例患者浸润灶直径分期为T1a期，1例患者病理类型为腺样囊腺癌。194例患者中，有22例患者由于主诊医师的意见数据缺失，未纳入分析；余172例患者中，39例主诊医师的意见与MDT团队的推荐意见不一致，化疗决策的改变率达22.7%(39/172)。其中2例患者由主诊医师建议需要化疗更改为不需要化疗，另37例(94.9%)患者则为化疗方案的改变。

3.蒽环类序贯多西他赛和wP方案的比较：

194例患者中，有153例患者被推荐蒽环类联合紫杉类化疗，其中119例患者建议行EC－T或EC－wP方案化疗(EC－T方案62例，EC－wP方案57例)。2014年圣安东尼奥乳腺癌大会(San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS)E1199临床试验结果公布前，两种方案的推荐人数为88例，其中EC－T方案占62.5%(55/88)，EC－wP方案占37.5%(33/55)；SABCS E1199临床试验结果公布后，两种方案的推荐人数为31例，其中EC－T方案的比例下降至22.6%(7/31)，而EC－wP方案则升高至77.4%(24/31)，差异有统计学意义(P<0.001)。

4.含铂类化疗方案的应用情况：

推荐化疗的187例患者中，推荐含铂类方案化疗20例，其中17例(85.0%)患者主诊医师的意见与MDT团队的推荐意见不一致；推荐不含铂类方案化疗167例。乳腺浸润性导管癌患者中，推荐铂类化疗方案的患者占9.3%(15/162)；15例化生性癌患者中，推荐含铂类化疗方案的患者5例；而其他特殊类型浸润性乳腺癌患者未推荐含铂类化疗，差异有统计学意义(P＝0.016，表3)。

讨论

MDT是目前推荐的一种诊疗模式，通过共同参与讨论，多学科专家彼此之间充分的沟通与交流，有助于减少诊治中发生疏忽的概率，同时使乳腺癌综合治疗方案的制订更契合循证医学证据^[5,6]。TNBC是预后较差的一种类型，传统化疗仍是其主要的全身治疗。美国国立综合癌症网络指南推荐大部分TNBC需要接受化疗，只有肿瘤直径≤0.5 cm或微浸润，淋巴结阴性的患者可以免除化疗。本研究中，194例≤70岁TNBC患者中，96.4%推荐需要化疗；7例不需要化疗的患者中，肿瘤直径≤0.5 cm或微浸润且淋巴结阴性者6例，另外1例为淋巴结阴性的腺样囊腺癌患者。腺样囊腺癌是乳腺癌中罕见的类型，尽管属于TNBC，但其预后较好，发病率较低，目前对其全身治疗的方法缺乏共识^[7]。因此，对于大多数TNBC，需要接受化疗已是我院MDT的共识，但是在我院MDT实践中，仍有22.7%(39/172)的患者化疗决策发生改变，其中94.9%(37/39)的患者为化疗方案的改变。

2015年St.Gallen会议专家共识推荐，蒽环类和紫杉类抗肿瘤药物作为TNBC的主要化疗药物^[2]。本研究中，78.9%的患者接受了蒽环类联合紫杉类的化疗方案，其中最主要的化疗方案为EC－T和EC－wP方案，共119例患者。2014年SABCS E1199临床试验结果显示，在全组患者中，AC序贯每周紫杉醇或多西他赛均可以显著提高乳腺癌患者的无病生存率；而在TNBC患者中，只有AC序贯每周紫杉醇可以同时提高患者的无病生存率和总生存率，复发和死亡的风险降低30%^[8]。本研究中，我们比较了SABCS E1199临床试验公布前后，EC－T和EC－wP方案在本中心MDT中推荐的比例，SABCS E1199长期随访结果公布后，EC序贯每周紫杉醇推荐的比例显著升高。因此，新的循证医学证据的出现显著改变了MDT治疗决策的制订，而MDT也可促使医疗决策更加契合循证医学的证据。

目前，铂类抗肿瘤药在TNBC化疗中的应用还存在争议，缺乏其在TNBC辅助治疗中的循证医学证据，但在新辅助治疗中已显示出较好的疗效。GeparSixto临床试验显示，在蒽环类、紫杉类和靶向治疗的基础上加用卡铂可以显著提高TNBC新辅助治疗的病理完全缓解(pathological complete response，pCR)率，但并没有明显提高HER－2阳性乳腺癌的pCR率^[9]。CALGB 40603临床试验也显示，在蒽环类和紫杉类的基础上加用卡铂，TNBC的pCR率从44%显著提高至60%(P＝0.001 8)^[10]。在辅助治疗中，尽管缺乏循证医学证据，但专家共识建议，可在BRCA基因突变的TNBC患者中应用含铂类的化疗方案^[2]。BRCA基因突变检测并非本中心的常规检测，因此，无法成为我院MDT决策的依据。本研究中，仅有10.3%的患者接受了含有铂类化疗方案；而病理类型为化生性癌的15例患者中，接受含铂类化疗的患者5例；其中鳞癌2例，癌肉瘤2例，肉瘤1例。化生性乳腺癌是一类罕见的肿瘤，目前缺乏全身治疗的循证医学证据，但铂类在骨肉瘤、卵巢癌肉瘤、晚期肺鳞状腺癌和鳞状细胞头颈癌中显示出较好的疗效，这对化生性乳腺癌的治疗有一定的借鉴意义^{[11,12,13,14]}。

综上所述，TNBC辅助化疗决策在MDT模式下讨论前后决策的改变率为22.7%。SABCS E1199结果公布后，有更多的患者推荐蒽环类序贯wP化疗。铂类药物在TNBC辅助化疗中仍缺乏详实数据，较多化生性癌患者接受铂类药物辅助化疗。MDT模式可以促进TNBC辅助化疗的决策，更加契合循证医学的证据，同时新的循证医学证据的出现也会改变MDT的治疗决策。

利益冲突

利益冲突　无

参考文献（略）