乳腺癌的靶向治疗

一、      抗Her-2抗体-赫赛汀

表皮生长因子受体家族有4个成员，分别为Her-1(EGFR)、Her-2、Her-3和Her-4，在乳腺癌中都有表达。约25%～30%的乳腺癌患者存在Her-2的过度表达，通过形成同源二聚体和磷酸化导致受体的酪氨酸激酶激活，激发下游的信号转导途径，影响肿瘤的发生、增殖、分化、黏附、迁移、凋亡和转移，并与肿瘤细胞生长加快、细胞周期缩短、对化疗产生抗性及预后不良密切相关。Her-2特异性抗体——赫赛汀是人源化的抗Her-2单克隆抗体，与肿瘤细胞的Her-2具有高度亲和力，呈高度特异性结合，在体外实验中，赫赛汀3～100mg/kg均有明显的抑瘤效果。其作用机制是与肿瘤细胞的Her-2特异性结合，阻断细胞内生长信号的转导，抑制肿瘤细胞的生长，并诱导体内NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞。赫赛汀单药或联合化疗均能显著抑制Her-２高表达（＋＋～＋＋＋）乳腺癌的进展，更重要的是，多个辅助治疗试验均证实赫赛汀能显著降低Her-２阳性患者的肿瘤复发率和死亡率。赫赛汀作为一种靶向性基因治疗药物，为Her-２阳性转移性乳腺癌患者提供了重要的临床疗效。这些疗效大大超过了传统的细胞毒化疗药物，是目前较成功的靶向治疗范例。山东省肿瘤医院乳腺病中心于志勇

二、           针对ER的靶向治疗

抗雌激素治疗是晚期乳腺癌内分泌治疗最常用的方法。多年以来，他莫西芬（TAM）一直广泛应用于临床，是临床上应用最广的抗雌激素药物，可用于复发转移性乳腺癌的解救治疗、术后预防复发转移的辅助治疗，以及处于高危状态的健康女性预防乳腺癌。

三、           针对EGFR家族成员靶点治疗

拉帕替尼是一种新型的、直接抑制受体胞内EGFR（ErbB-1）及ErbB-2（Her-２）酪氨酸激酶的双重抑制剂。拉帕替尼在基础研究中即显示其独特的抗肿瘤特性，对赫赛汀耐药的、p95变异的及PTEN缺失的乳腺癌细胞敏感。另外，拉帕替尼可提高EGFR过度表达的乳腺癌细胞（SUM149）对放射线的敏感性。使肿瘤细胞集落形成减少10％，并能恢复小鼠种植的雌激素受体阳性／他莫西芬抵抗的乳腺癌细胞对他莫西芬的敏感性，并且两药合用比单独使用其中一种抑制细胞增殖、减缓肿瘤增长速度的作用都更快、更好，提示拉帕替尼存在增敏效果。在与卡培他滨联合治疗既往经赫赛汀治疗的ErbB-2阳性的晚期或转移性乳腺癌（MBC）患者的临床试验中与卡培他滨单药相比，可显著延长患者的疾病进展时间。同时，对于乳腺癌脑转移、难治性转移性乳腺癌、炎性乳腺癌的治疗，拉帕替尼在临床上显示出独特的优势。

贝伐单抗作为一个人源化的抗血管上皮生长因子的单克隆抗体，能阻断对肿瘤生长至关重要的血液供应，使之无法在体内散播或转移。在随机的临床Ⅱ期实验中显示，贝伐单抗和化疗联用能增加抗肿瘤的活性，独特的毒性显示对血管内皮和凝血系统的明显作用。研究表明，贝伐单抗对进展期乳腺癌有治疗作用。

抑制EGFR信号通路的一个途径是抑制EGFR的酪氨酸激酶（TK）活性。这类药物的主要机制是竞争性抑制ATP与EGFR的TK部分的结合，从而抑制了EGFR的自身磷酸化。这类药包括：埃罗替尼、吉非替尼等。其中，吉非替尼主要通过阻断EGFR的自身磷酸化及erkl／MARK信号转导通路，可以抑制对内分泌治疗抗拒的MDF-7细胞系的生长。

四、           针对胰岛素样生长因子及其受体的靶向治疗

　胰岛素生长因子（IGF）是单链多肽，几乎所有的细胞均能产生。其与胰岛素原有62％的同源性。IGF失调现认为是癌症的一个重要的危险因子，可能是雌激素诱导的乳腺癌发生、发展的重要调节因子，也逐渐成为癌症高危人群预防监测的指标和抗癌治疗的潜在靶点。

　IGF-1受体是酪氨酸受体超家族成员，与配体结合和自身磷酸化后，激起酪氨酸激酶活性，激活下游信号转导途径，如MARK途径、PI－3K途径、JAK／STAT途径、SOCS途径，促进细胞增殖，抑制凋亡，与癌细胞恶性表型增加有关。IGF-1受体促进细胞生长的功能要依赖雌激素受体的表达，两者信号转导途径间存在交互通讯。有研究表明MCF-7的增殖同时需要IGF-1和ER信号转导途径的激活。因此，抗雌激素药物氟维斯群，也可以抑制IGF-1诱导的IGF-1受体酪氨酸激酶磷酸化而抑制细胞的增殖。氟维斯群是德国阿斯利康公司开发的药物，2002年4月25日获得FAD批准在美国上市，用于绝经后妇女雌激素受体阳性乳腺癌患者使用抗雌激素药物（主要是他莫西芬）治疗后发生转移时的后继治疗。常见不良反应包括胃肠道症状、头痛、背痛、血管舒张和咽炎。罕见的不良反应发生率（＜1%﹚包括血栓症状、肌痛、眩晕和白细胞减少。

五、           针对HSP-90的靶点治疗

热休克蛋白曾受到广泛关注，目前对其基因结构和蛋白结构已有较深入的了解，作为一类在生物进化中高度保守的应激蛋白，以及胞内蛋白稳态的关键因素，在细胞中作为分子伴侣参与蛋白质的折叠、转运、逆转许多关键调节因子的蛋白水解过程，从而影响细胞生长、分化和生存。

六、           针对多药耐药性的治疗

　肿瘤的多药耐药性常导致乳腺癌化疗失败，多药耐药相关基因１编码的Ｐ－糖蛋白过度表达是主要的耐药机制。

吉非替尼是被批准用于癌症治疗的第一个选择性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。2003年5月被FDAＡ批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。研究发现它能够抑制乳腺癌耐药蛋白P-糖蛋白。此蛋白能够通过ATP产生的能量将许多药物泵出细胞外，产生了癌细胞的抗药性。吉非替尼直接与P-糖蛋白作用并抑制了它的功能。在临床上吉非替尼可能抑制了P－糖蛋白底层药物包括抗癌药物的分泌。

七、           应用芳香化酶抑制剂的治疗

　  绝经前妇女的雌激素主要由卵巢产生，卵巢中的芳香化酶可以使雄激素转变为雌激素，这一转化过程受垂体的卵泡刺激素和黄体生成素的控制。在正常反馈环调控下，可由垂体分泌促性腺激素促进雌激素的分泌，以对抗雌激素的减少。因此，对绝经前妇女单独使用方向化酶抑制剂不是一个可行的治疗选择。相反，对于绝经后妇女，其卵巢不再产生雌激素，雌激素主要来源于脂肪、肌肉和肝脏等外周组织。此过程不受垂体调控，雄激素经由周围的芳香化酶变成雌激素。由于没有反馈环对抗芳香化酶抑制剂产生的效果，故绝经后妇女服用芳香化酶抑制剂后可大大受益。

第1代芳香化酶抑制剂的代表药物为安鲁米特，因副反应大而且使用不方便而停用。第2代芳香化酶抑制剂的代表药物为福美司坦，由于疗效并不优于他莫西芬而停用。第3代芳香化酶抑制剂来曲唑、依西美坦和瑞宁德由于高度选择性的抑制芳香化酶，因此特异性强，而副作用明显降低，在临床上广泛使用。

八、           免疫基因治疗

通过转基因提高肿瘤细胞的免疫原性或增强机体免疫活性细胞的抗原提呈及识别能力，从而帮助机体免疫系统杀灭肿瘤细胞。

九、           应用肽疫苗的治疗

 在肿瘤免疫中，作为杀伤肿瘤细胞的主要效应细胞CTL能识别与MHC-I类分子结合的肽。现已证实，合成肽能直接与MHC-I类分子结合，而不需要抗原提呈细胞的加工，处理，与天然的内源性肽再激活免疫系统方面具有同等效力。

十、           应用RNAi技术的治疗

 尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）也简称尿激酶，它的过表达与肿瘤的侵袭与转移密切相关，uPA由肿瘤细胞或其他细胞产生分泌，通过与肿瘤细胞表面的特异性受体uPAR结合激活纤溶系统，导致细胞外基质降解，从而促进肿瘤的侵袭与转移。提示以uPA为靶基因进行RNA干涉，可以成为针对肿瘤侵袭转移的基因治疗的一种新的策略。