“免疫神药”Keytruda联合化疗方案，逆转生存期！

三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（Her-2）均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%。三阴性乳腺癌的预后较其他亚型差，10年生存率低于50%。

2020年2月27日，《新英格兰》杂志发布了一项III期、随机、双盲的研究结果，评估了在三阴性乳腺癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗作为新辅助疗法，以及帕博利珠单抗与安慰剂作为辅助疗法的疗效和安全性。

商品名：KEYTRUDA（可瑞达、K药）

通用名：pembrolizumab（帕博利珠单抗）

厂家：MSD（默沙东）

规格：100mg/4ml

美国获批时间：2014年9月

中国获批时间：2018年7月

获批适应症：肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌、黑色素瘤等。

乳腺癌推荐剂量：每次200mg，每3周一次

价格：约17918元

赠药方案：对于低收入患者，赠药政策为3+3（买3个疗程送3个疗程）；对于低保患者，可以免费使用24个月。

临床数据

该研究共纳入1174例患者（以前未治疗过的II或III期三阴性乳腺癌患者），按2∶1的比例随机分为两组进行术前新辅助治疗：帕博利珠单抗＋化疗组784例、安慰剂＋化疗组390例。帕博利珠单抗每3周200mg×24周，化疗方案为紫杉醇＋卡铂治疗12周，之后接受多柔比星或表柔比星＋环磷酰胺治疗12周，最多用药27周。主要终点为意向治疗人群无事件生存以及最终手术时的病理完全缓解。

经过2.7～25.0个月（中位15.5个月）随访，截至首次中期分析时，随机入组患者602例。其中帕博利珠单抗＋化疗组401例，安慰剂＋化疗组201例。

两组（帕博利珠单抗＋化疗组 VS 安慰剂＋化疗组）病理完全缓解（pCR）率以ypT0/Tis ypN0、ypT0 ypN0和ypT0/Tis为标准：

（1）病理分期为ypT0/Tis ypN0时，pCR率为64.8% VS 51.2%，两者相差：13.6%；

（2）病理分期为ypT0 ypN0时，pCR率为59.9% VS 45.3%，两者相差：14.5%；

（3）病理分期为ypT0/Tis时，pCR率为68.6 VS 53.7%，两者相差：14.8%。

以ypT0/Tis ypN0、ypT0 ypN0和ypT0/Tis为标准的病理完全缓解率结局获得了一致结果：帕博利珠单抗＋化疗组的患者病理完全缓解率明显高于接受安慰剂＋化疗组的患者。

病理完全缓解最常用的三个定义

（1）ypT0 ypN0（乳腺和腋窝淋巴结无浸润性癌和原位癌)；

（2）ypT0/Tis ypN0（乳腺和腋窝淋巴结无浸润性癌，不考虑原位导管癌）；

（3）ypT0/Tis（乳腺无浸润性癌，不考虑原位导管癌，或者淋巴结受累)。

两组（帕博利珠单抗＋化疗组 VS 安慰剂＋化疗组）患者的进展复发死亡率：7.4% VS 11.8%；治疗相关不良反应：78.0% VS 73.0%（≥3级）；治疗相关死亡比例：0.4% VS 0.3%。

图注：帕博利珠单抗＋化疗组 VS 安慰剂＋化疗组治疗三阴性乳腺癌患者pCR

亚组分析也显示了帕博利珠单抗+化疗组在完全病理缓解方面与总人群的一致获益。

在接受帕博利珠单抗+化疗VS安慰剂+化疗的患者中，PD-L1阳性患者的病理完全缓解率为68.9% VS 54.9%；PD-L1阴性患者的病理完全缓解率为45.3% VS 30.3%。

对于早期三阴性乳腺癌患者，无论PD-L1是否阳性，帕博利珠单抗＋新辅助化疗与安慰剂＋新辅助化疗相比，病理完全缓解比例显著较高。

图注：帕博利珠单抗＋化疗组 VS 安慰剂＋化疗组治疗三阴性乳腺癌患者亚组分析

帕博利珠单抗组784名患者中有7.4%进展为无法彻底手术、局部或与远处复发、出现第二肿瘤或死亡，但这一比例在对照组中可达11.8%；两组患者无上述事件的18个月生存率分别为91.3% VS 85.3%。

图注：帕博利珠单抗＋化疗组 VS 安慰剂＋化疗组治疗三阴性乳腺癌患者的风险

不良反应

帕博利珠单抗组治疗相关3级或以上不良事件的发生率为78.0％，对照组中为73.0％；两组中分别出现3例和1例患者死亡，死因分别为肺栓塞、败血症和多器官功能障碍、肺炎以及感染性休克。

小结

早期高危乳腺癌患者可能会出现早期复发，仍面对较高的死亡风险。新辅助化疗是这些患者首选的治疗方案，有望给患者带来手术的机会并提高保乳的可能性，延长患者的生存。

而此次研究证明早期三阴性乳腺癌患者使用帕博利珠单抗联合新辅助化疗可以进一步提高病理完全缓解率（pCR），为患者带来了更多希望。

参考来源：

https://www.nejm.org

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