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在新辅助化疗中加入帕博利珠单抗可显著提高早期三阴性乳腺癌患者的pCR。
KEYNOTE-522（NCT03036488）是一项加入安慰剂进行对照，评价帕博利珠单抗联合化疗序贯帕博利珠单抗辅助治疗方案对早期三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗疗效的Ⅲ期临床研究。今年的ESMO大会上公布了该研究的结果。
研究背景
▍帕博利珠单抗+化疗疗效肯定
既往研究显示，免疫治疗制剂帕博利珠单抗治疗晚期TNBC尤其是一线治疗具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。
化疗作为一种重要的癌症治疗方法，被认为是PD-1疗法的理想搭档，它具有能够破坏肿瘤结构、潜在克服肿瘤免疫排斥、诱导肿瘤抗原脱落、促进疾病快速控制等优点。
帕博利珠单抗+化疗的新辅助治疗方案在早期TNBC中疗效肯定、安全性可控，基于KEYNOTE-1735 和1-SPY26研究结果，帕博利珠单抗联合化疗已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为高风险早期TNBC的新辅助治疗方案。
▍病理学完全缓解（pCR）与TNBC新辅助治疗结局相关
在新辅助治疗后，达到pCR的TNBC患者临床获益明显。
以紫杉醇和蒽环类为基础的新辅助治疗方案的pCR率为40%，添加铂类药物可使pCR率提高到50%-55%。
个体患者数据的荟萃分析显示，新辅助化疗后的pCR与长期无事件生存（EFS）(HR 0.24)和总生存（OS）(HR 0.16)的获益增加有关。
基于长期EFS获益的肯定结果，美国FDA及欧洲药品管理局(EMA)推荐将pCR作为加速批准TNBC早期新辅助治疗方案的结局指标。
研究方法
纳入对象：入组前未经治疗、无转移，确诊为TNBC的患者(AJCC指南分期：T1c N1-2或T2-4 N0-2) ，按2:1比例进行随机分组。
治疗措施及实施顺序：
试验组：
新辅助治疗：帕博利珠单抗（200mg/Q3W）+紫杉醇+卡铂（4疗程）+阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺
手术
辅助治疗：帕博利珠单抗9个疗程直到复发或出现不可耐受毒性。
对照组：
新辅助治疗：安慰剂+紫杉醇+卡铂（4疗程）+阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺。
手术
安慰剂9个疗程直到复发或出现不可耐受毒性
统计分层：入组患者按根据淋巴结状态（+ vs -）、肿瘤大小（T1/T2 vs T3/T4）和卡铂方案（Q3W vs QW）进行分层。
研究方案
研究结局指标：
主要结局指标：
意向治疗人群的pCR(ypT0/Tis ypN0)和EFS
次要结局指标：
pCR(ypT0 ypN0或ypT0/Tis)、OS
PD-L1+人群的pCR、EFS和OS
药物在治疗人群中的安全性
关键探索性结局指标：
残余肿瘤符合(RCB)
EFS与pCR的关系
pCR和EFS与肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的关系
研究结果
研究纳入样本量：研究共纳入1174例患者，其中试验组患者人数为784人，对照组为390人。中位随访事件为15.5个月(2.7-25.0个月）。
研究分组方案
pCR获益：对比化疗+安慰剂组，帕博利珠单抗+化疗组显现出了显著的pCR(ypT0/Tis ypN0)获益，两组对比为64.8%(95% CI 59.9-69.5) vs 51.2% (95% CI 44.1-58.3)，P=0.00055；该结果与次要结局指标中pCR一致，在次要结局指标中两组病理完全缓解率结果为：ypT0 ypN0 (59.9% vs 45.3%)和ypT0/Tis (68.6% vs 53.7%)。
pCR获益对比
帕博利珠单抗对比安慰剂组，在PD-L1+人群中，pCR (ypT0/Tis ypN0) 为68.9% vs 54.9%，而在PD-L1- 人群中pCR (ypT0/Tis ypN0) 为45.3%vs 30.3%。
不同PD-L1亚组pCR获益
EFS获益：帕博利珠单抗联合化疗序贯帕博利珠单抗在EFS方面呈现除了良好的趋势(HR0.63，95% CI 0.43-0.93)。
EFS获益对比
不良反应发生率：帕博利珠单抗+化疗组≥3级不良反应发生率为78%（死亡事件发生率：0.4%），而安慰剂+化疗组为73%（死亡事件发生率：0.3%）。主要不良反应包括：贫血、中性粒细胞减少、肝酶升高、疲乏等，各不良反应与药品说明书阐述内容基本一致。
研究结论
在新辅助化疗中加入帕博利珠单抗可显著提高早期三阴性乳腺癌患者的pCR。
帕博利珠单抗联合化疗序贯帕博利珠单抗的治疗方案在EFS方面显示出良好的趋势。不良反应的发生与每个药的不良反应一致。
小结
KEYNOTE-522是第一个探究帕博利珠单抗作为新辅助/辅助治疗药物治疗早期TNBC疗效的含安慰剂的前瞻性3期临床随机对照试验。
帕博利珠单抗联合含铂类的新辅助化疗方案在早期TNBC中的应用，可使pCR(ypT0/Tis ypN0)增加13.6%(P=0.00055)，该结果具有统计学意义及临床意义，与pCR(ypT0 ypN0和ypT0/Tis)获益一致。同时帕博利单抗使用获益与PD-L1状态无关。
从本研究目前公布的结果来看，帕博利珠组显现出的良好的EFS趋势获益（HR 0.63）。
研究中出现的不良反应与使用药物的说明一致，长期的药物使用安全性随访仍在进行中。
现场专家点评
既往观点认为乳腺癌并不具备良好的“免疫原性”，这可能影响其免疫治疗的开展。但近年来，相关研究的增多表明，乳腺癌也并非是免疫治疗疗法的“法外之地”，例如2019年3月份美国FDA基于阿替利珠单抗单抗带来的OS获益，批准将其应用于乳腺癌PD-L1+患者的治疗。
就本研究而言，研究结果表明帕博利珠单抗的加入给试验组患者带来了显著的pCR获益。目前研究的EFS获益值得肯定，但目前仍不清楚使用免疫治疗制剂后pCR的改善对EFS改善的影响，两者关系仍需要进一步观察研究。
此外入组的PD-L1+患者在各组占比较高，试验组为656例（占83.7%），对照组为317例（占81.7%），PD-L1阳性率为三阴性乳腺癌患者中出现比例较大值得注意。此外，本研究的远期EFS及不良事件发生率值得在未来进一步关注。
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