仿制药原研处方查询方法

作者：毒手药王 来自：蒲公英

    原研药，即指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市。需要花费15年左右的研发时间和数亿美元，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。 在我国，“原研药”主要是指过了专利保护期的进口药。

    仿制药制剂项目，需要得到和原研质量相仿的产品，通过审批才大功告成。仿制应该和原研厂越相近越好，先根据原研药圈定个范围再筛选！ 

    处方筛选还是应该仔细做，即使是知道原研厂的辅料，但来源可能不同，知道工艺，但设备条件不相同，未必就能重复出来，因为还是要筛选和考察。从原研着手，获得原研处方处方工艺是一切仿制项目的起点。获取原研处方有以下方法：

第一：FDA查原研产品信息：

1、FDA drug进入链接，搜索药物名称，点击申请号， 看Approval History, Letters, Reviews, and Related Documents 
点击进入，拉到最底下，最早时间—approval 右侧一栏，review，点击可看到如下信息 
Approval Letter(s) (PDF)   ? Printed Labeling (PDF)   ? 
Medical Review(s)  Part 1 (PDF)   Part 2 (PDF)    
Chemistry Review(s) (PDF)   ? 
Pharmacology Review(s)  Part 1 (PDF)   Part 2 (PDF)    
Statistical Review(s) (PDF)   
Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s) (PDF)   ? 
Administrative Document(s)  Part 1 (PDF)   Part 2 (PDF)   
 
Correspondence (PDF) 
通常要看Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s)和说明书labeling，可获知信息包括处方所有辅料，review里可能还有溶出度的部分数据。 

2、orange book搜索 

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm 再看如下 
Patent and Exclusivity Info for this product: View 
获取制剂专利信息，根据其美国专利信息到欧洲专利局查PCT专利---是否指定中国，再查中国专利（需要看法律状态--授权或驳回、撤销；如果实质审查，需要自己判断专利权利要求更改的程度---按照目前的审查要求，国外申请的制剂专利通常权利要求1都要缩小范围）

第二：EMA欧盟药监

-链接如下 
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/includes/medicines/medicines_l
anding_page.jsp&mid= 
搜索药名，在human medicine项下出现 
1 medicine that has a european public assessment report 1 Paediatric investigation plan/ waiver（可能有时无） 点击进入，看到如下4项 
About, Authorisation details,  Product information, Assessment history. 
Product information下，选择语言为英语的pdf下载，Assessment history里面最有用的应该是Scientific Discussion，会告诉你大概的制备工艺，湿法制粒还是干法制粒等。 

第三：处方研究也可先找专利 

    对于已有国家标准的制剂，处方前研究应了解已上市产品的处方组成情况，为研制产品与已上市产品的处方一致性提供直接依据。某些已上市产品的处方可能收载于PDR、产品专利、药品说明书及标签、国家药品标准或其他文献资料中，如果能获得已上市产品的处方，应根据已上市产品的详细处方组成及其来源，对该处方进行合理性分析后作为处方设计的依据。 

如果无法获得已上市产品的处方，应按有关指导原则的要求进行详细的处方研究，在处方筛选和优化中，充分考虑主辅料的理化性质、制剂特点、制备工艺的影响因素，对处方进行详细研究。 

 工艺研究的基本思路 

    首先在样品的小试阶段，通过对工艺参数的评价，对处方的合理性性进行验证，确定影响药品质量的关键参数，其次通过中试样品或生产样品的生产，确定工艺的耐用性，为生产工艺建立操作范围，并通过过程控制得到符合质量要求的产品，在建立以上研究参数后，最后对工艺进行验证。 

    总结，通过处方和工艺研究，保证仿制药与原研厂家产品具有质量的“同质性”和疗效的“等效性”。 找原研药的制剂处方，辅料尽量和原研药一致！先找专利，往往根据制剂专利中可以划定一个辅料的品种和大致的比例，这样减少很多工作量。 

    查阅专利步骤：orange book然后欧洲专利局，然后中国专利局。

第四： 需要注意完全套用原处方有时是做不出来的

    如果有证据显示仿制药处方组成与被仿制药完全一致，包括所用辅料的规格均一致，可以免除处方筛选过程。  

    对于无法证明仿制药处方与被仿制药一致的，可参考《药物制剂研究基本技术指导原则》进行处方筛选，尤应注意针对不同剂型选择重点筛选指标。  

    指导原则说得很清楚，只要你能证明你的制药处方与被仿制药完全一致，辅料规格一致就可以不做处方筛选，这个看似容易但操作极难，有人认为这个基本上比你去筛选处方工作量更大。 

    比如仿一个国外刚上市的产品，从专利和FDA网站上公布的一些工艺资料确定大概的辅料范围，然后再根据实验结果来调整。 

    仿制药的辅料可以和被仿制药不一样，只要有理由就可以，因此国内外的设备和辅料是不一样的，有时完全套用原处方是做不出来的。

题外话

    中国是一个以生产仿制药为主的国家，随着中国加入WTO原研发药才被重视。发达国家两者并存。因此原研发药与仿制药疗效差别的概念已经深入到发达国家的医生和患者头脑中。在国外，患者拿着医生的处方去药店配药时，药剂师会问患者，你要原研发药还是仿制药？患者可根据病情和医生的建议自己作出相应的选择。

    仿制药品的生物利用度与原研发产品有差异。有些仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。

    很多仿制药品成份中含不同添加剂及内在成份物质，此有别于原研发药厂的药物，故认为不具有生物等效性。仿制药只是复制了原研发药的主要成份的分子结构，而原研发药中其他成份的添加与仿制药不同，由此两者有疗效差异。

    对于危急患者、危急时所需的药物、危急疾病，仿制药品均不可作强迫性的替换。在急救病人时，尽量使用原研发药。

查询网址汇总

阿根廷药品检索导航页面http://www.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/applications/consultas/lomac/index.asp 直接在第一个框内输入英文商品名检索。

阿根廷药监局：www.anmat.gov.ar

有人发现原来阿根廷药监局网站上查询原研药品信息时
因为阿根廷是西班牙语，所以直接在网站上查询不好查。
可以用英文商品名+anmat在google里面搜，比较方便。

绝大部分热门药都有详细的 辅料用量 ，极少数只有组成没有用量。
附件是查询的几个比较热的药品的处方信息，有详细的原辅料的用量，助理工程师免费下载，回复可见。
有阿比特龙、达沙替尼、厄洛替尼、罗氟司特和吉非替尼。

但有人说，上面的处方不可信，有人做的一个药物它上面辅料与主药加起来的重量和买回来的参比差太多了（规格和辅料种类确信是一样的），而且其的处方用量就是其申请的专利中实例的一个，至于专利中的处方，参比10分钟溶出50%，而做素片才有10%（基本可以排除工艺方面的影响），后面发现是崩解剂的量被它们大大的降低了（反正人家保护了崩解剂，用崩解剂就侵权，专利说5%崩解剂是最优的，你发现用30%最好，但那也是侵权，别人也很好地误导了你。

法国药监局：www.theriaque.org

某缓释糖衣片，原研法国施维雅。
法国说明书中的处方组成原文如下：
Povidone, stéarate de magnésium, talc, bicarbonate de sodium, carmellose sodique, cire d'abeille blanche, dioxyde de titane (E171), laque aluminique de rouge cochenille A (E124), polysorbate 80, saccharose, silice collo?dale anhydre.

翻译成中文如下：聚维酮，硬脂酸镁，滑石粉，碳酸氢钠， 羧甲基纤维素钠，白蜂蜡， 二氧化钛（E171）， 胭脂虫红A的铝色淀（E124） ，聚山梨酯80，蔗糖， 胶体无水二氧化硅

http://www.ema.europa.eu/ema/

http://www.info.pmda.go.jp/psearch/html/menu_tenpu_base.html

http://www.medicines.org.uk/emc/

http://www.rxlist.com/script/main/hp.asp

查专利就是一种方法，可以从专利上找到原研药的上市国家上市时间等信息，进而到相应的网站寻找说明书。

http://www.pss-system.gov.cn/sipopublicsearch/search/searchHome-searchIndex.shtml?params=991CFE73D4DF553253D44E119219BF31366856FF4B152226CAE4DB031259396A

查询日本原研处方网址

http://www.kegg.jp/kegg/drug/drug_ja.html

支持英文通用名检索，如果在日本上市，就可以查询到商品名与厂家，再到pmda官网查询说明书或其他信息

用的Google学术搜索，搜外文文献还是挺好用的。

参考文献：

1.【原创汇总】原研药的英文说明书怎么查
http://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=300780&fromuid=25184

2.【是真的吗】苯磺酸氨氯地平片原研处方一致性评价
http://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=300096&fromuid=25184

3.【免费】559个药品原研厂家汇总仿制药一致性参考
http://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=296266&fromuid=25184

4.一图十秒看懂仿制药一致性评价！
http://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=290774&fromuid=25184

以下附件，请移步到论坛下载：http://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=302061

 阿比特龙原研处方.pdf (771.09 KB,) 

 达沙替尼原研处方.pdf (2.05 MB) 

 厄洛替尼原研处方.pdf (1.32 MB) 

 吉非替尼原研处方.pdf (591.92 KB) 

 罗氟司特原研处方.pdf (1002.07 KB)