中药配方颗粒应用探讨

林桂涛

第一部分   概述

 

中药配方颗粒是以传统中药饮片为原料，采用现代科学技术，经过工业化提取、分离、浓缩、干燥、制粒等生产工艺，加工制成的一种统一规格、统一质量的新型配方用药。它由单味中药饮片制成，保持了传统中药饮片的应用特点，能够满足医师进行辩证施治，随证加减的需要，又不需要患者煎煮而直接冲服。相对于传统的中药汤剂，患者用药的顺应性好，成分提取完全、疗效确切稳定，安全卫生、携带保存方便。中药配方颗粒又称为免煎颗粒、中药浓缩颗粒、颗粒饮片、免煎中药饮片、新饮片、精制饮片、饮料型饮片、科学中药等。

中药汤剂是最能体现中医用药辩证施治、随症加减特点的中药传统剂型。但是随着社会的进步和现代生活习惯的改变，汤剂这一使用了千百年的古老剂型已不能适应现代人生活快速、简便的要求。因此，发展汤剂剂型，满足社会发展的需要，使中医药更好的为人类健康服务成为亟待解决的问题。长期以来，汤剂剂型一直在改进和发展变化中。早在20 世纪20～50年代，已有学者对单味药材煎煮液进行混合的研究尝试。20世纪70年代末，国内有些医院也曾经将单味药材分别煎煮后进行配药的尝试。但均因为对单煎与合煎的等效性存有争议而没有发展。

20 世纪60～70年代，日本将中医的传统经典方经过深入的研究和探索，采取煎煮、浓缩、干燥等步骤制成质量均一的颗粒剂，到20世纪80年代，由日本研发的这种复方颗粒剂已成为日本汉方药厂的主要产品。目前在日本有单味颗粒200 多种，复方颗粒 200 多种，且均列入国民医保用药范畴，2/3的医生在使用，并畅销欧洲。这种剂型后来被韩国和台湾等地效仿，成为现在常见的“浓缩中药”颗粒剂，台湾又将其发展并取名为“科学中药”。目前台湾有科学中药生产厂30多家，生产复方400余种，单味中药200余种。

我国1984 年有人提出了中药汤剂改革的一个“设想”：先将中药饮片分别用水煮提，然后低温浓缩、干燥，制成规定量的干颗粒。在配方时，按处方要求，取各单味颗粒混合配伍。该建议在业内引起讨论，未得到广泛认同和推广。直至20世纪90年代，中药配方颗粒又开始受到关注。1993年中药配方颗粒被列为国家科委“星火计划”，后又被列入中药“十五”发展计划以及“中药现代化科技产业行动计划”等。2001年7月，国家药品监督管理局颁布了《中药配方颗粒管理暂行规定》和《中药配方颗粒质量标准研究的技术要求》，规定中药配方颗粒于2001年12月1日起正式纳入中药饮片管理的范畴，并实行批准文号管理。并规定中药配方颗粒的生产必须是国家食品药品监督管理局批准的试点企业，使用必须经过省级药品监管部门备案的临床医院，药品经营企业不允许销售中药配方颗粒；中药配方颗粒标准的内容应包括：药品名称、来源、炮制、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏等项目。2003年10月30日，国家食品药品监督管理局公布了《中药配方颗粒注册管理办法（试行）》，规定制备中药配方颗粒应使用具有批准文号的中药饮片为原料，经水提取制成一定规格仅供医疗机构中医临床配方使用的制成品。由于《中药配方颗粒质量标准研究的技术要求》较为简单，未涵盖质量标准研究制定的指导原则，具体的项目要求及方法学验证等内容，不能客观反映配方颗粒的生产工艺、临床用药及研究、检测技术水平，难以保证质量标准制定的科学性与合理性。2010年6月广东省食品药品监督管理局于颁布了《广东省配方颗粒质量标准研究规范》，以进一步提高广东省中药配方颗粒的质量研究水平，规范投料饮片、制法，质量标准的起草、复核及检验全过程，保证该类品种质量的可控性和稳定性。2012年10月16日，广东省食品药品监督管理局颁布了包括矮地茶配方颗粒在内的102个中药配方颗粒标准。

目前，国家已将中药配方颗粒纳入医保的范畴，国内越来越多的医院开始接受中药配方颗粒，临床应用不断扩大，疗效也不断得到验证。这一“新型饮片”逐步得到部分患者、医生的认可，2009 年全国生产中药配方颗粒为2500吨，销售额达10.9 亿元人民币。2012年销售额达32亿元人民币。中商情报网发布《2013-2018年中国现代中药配方颗粒行业发展趋势及投资预测报告》预测，未来几年中药配方颗粒将保持30%左右增速，到2016年市场整体规模有望突破110亿元，至2018年将快速增长到188亿元。

但是，由于配方颗粒失去了饮片的外观形态，难以直观鉴别。因此，其质量标准控制更加严格，既要满足颗粒剂的各项鉴别要求，又要满足相应饮片的内涵和物质基础。不同批次的配方颗粒比饮片要求更加均一和稳定。因此目前仍处于临床试点阶段，主要在经过地方药品食品监督管理局批准使用的一些较大的中医院使用，使用仍然受限，管理也较严格。2006年12月，国家颁布了《关于对中药配方颗粒在未经批准单位经营使用予以行政处罚等问题的批复》，明确了中配方颗粒的适用范围及超范围经营的进行行政处罚的规定；2011年9月河南省食品药品监督管理局发布了《关于规范中药配方颗粒管理的通知》，2012年3月陕西省发布了《关于进一步加强中药配方颗粒监督管理的通知》，2012年7月安徽省发布了《关于进一步加强对中药配方颗粒管理的通知》，均对中药配方颗粒的生产、使用提出了明确的规定。

研究中药配方颗粒的意义

1 较好的解决了汤剂服用、携带、保存不方便的问题而又体现了中医用药辩证施治，随证加减的特色。

中药汤剂不仅需患者临时煎煮，服用量大，患者用药的顺应性差，而且汤剂携带、保存均不方便，上班、上学、出差、旅游的患者用药困难，不能满足现代社会快节奏生活的需要。据统计，全国中药饮片的应用量以每年14%～28%的速度递减，中医临床应用汤剂与中成药的比例已从上世纪50年代的7:3下降至现在的3:7。2006年中成药与饮片的销售统计数据位8.16:1.14，绝大部分中医院饮片销售额仅占中药总销售额的10%左右。饮片用量的下降，严重影响了中医诊疗的特色，也影响了中医药治疗的疗效，从而影响了中医药的发展。中药配方颗粒不许临时煎煮，且携带、保存较方便，较好的满足人们对中药汤剂用药方便性的要求。

中药配方颗粒包装规格的单一性是长期影响中医用药灵活性的主要障碍，而现在中药配方颗粒自动或半自动调配系统出现能够按中医处方自动的精确称量和调配，真正意义上的方便了配药，而且避免了人为错失造成影响，较好的继承和发扬中医药理论，保持中医药特色和优势。

2 促进中药汤剂的规范化和标准化

2.1有利于中药饮片质量的规范化和标准化  中药饮片因药材品种、产地、采收季节、炮制加工、贮存等诸多因素影响，而使其质量差异较大。贮藏不当往往发生虫蛀、霉变、走油；炮制加工不规范，有效成分流失；运输、晒干等过程中混入了杂质；更有甚者出售假药或非正品、代用品。目前医疗单位各自为政，小规模经营的运作方式，因此很容易造成中药饮片质量的不均一性，不能保证临床用药的安全性、有效性和药效的稳定性。中药配方颗粒是建立在科学化、规范化管理基础上的大工业生产的产物，能够保证药材品种、产地、采收、加工方法和炮制方法的科学性和固定性，相对于传统汤剂，更能保证汤剂的药效及药效的稳定性，减小因药材的原因而造成的药效的差异。

2.2 有利于中药汤剂制药方法的规范化和标准化  传统的中药汤剂需患者自己煎煮制备，由于缺小专业科学知识，汤药煎煮不规范，对煎煮器皿、浇水量、煎煮次数、煎煮时间、火候、先煎后下、包煎另煎、烊化冲服等煎药要求难以掌握。大量的实验报道证明,家庭式的煎煮只能煎出药材中50～70%的有效成份，因此不能保证汤剂疗效的发挥。而中药配方颗粒是根据大量科学实验的结果，并结合中药制药传统的基础上而确定的制备工艺，较完全的提取活性成分，并制定了中药配方颗粒的质量控制标准，使汤剂的制备规范化、标准化，保证了汤剂的有效性。

3 有利于中医药的国际化

在国外，中医药越来越受到重视，并在许多国家逐步得到认同，国外的医疗实践也表明中药汤剂疗效较好。但患者对自己煎煮中药的用药方式无法接受，一是观念上不能接受，二是这种用药形式与他们的生活方式不相适应。配方颗粒较好的解决此问题。

国外配方颗粒起步较早。1976年日本厚生省开始允许厂家生产中药颗粒，目前日本生产重要配方颗粒200多种，复方中药颗粒200多种，采用复方加单方的方式使用。日本游汉方药厂200余家，汉方颗粒亦称为骨干剂型产品。其生产与销售量逐年增长，销往欧洲的中药配方颗粒达200余种。韩国中药配方颗粒开始于20世纪90年代，目前已发展到300多个品种。台湾20世纪80年代按日本的模式生产中药配方颗粒，现在台湾生产的成方浓缩颗粒300余种，中药配方颗粒400余种，各医院实行电子调配，临时包装，大量的颗粒产品一健康食品的名义进入美国，在美国应用的中药配方颗粒大部分都是台湾的产品。

我国中药材出口量居世界第一，但附加值极低，仅占世界天然药物贸易总额的4%左右，不及日本的“救心丹”、韩国的“高丽参”单品种的贸易额。国内中药配方颗粒已经经过近20年的发展，形成了国家食品药品监督管理局指定的6家中药配方颗粒生产企业，即江苏天江药业、广东一方药业、华润三九现代中药、四川绿色药业、北京康仁堂药业、培力（南宁）药业有限公司，共生产中药配方颗粒600余种。国际市场上，江苏天降药业的产品1994年开始进入美国市场。至2007年已销往美国、英国、加拿大、南非、澳大利亚、德国等28个国家与地区，遍及北美、舠、大洋洲、港澳、东南亚等海外市场；美国、澳大利亚等中医诊所从广东一方药业购买600多种中药提取物代替昔日中药材。另外，广东一方药业还与美国哈佛大学医学院、香港浸会大学中医药研究所等海外科研院所及大的集团开展学术等多种形式的交流活动，为拓展中药配方颗粒的海外市场奠定基础。

4 形成新兴产业，促进医药经济的发展  中药配方颗粒改变了数千年来中药汤剂临用时煎熬的用药方式，将分散的家庭或药房熬药转变为工业化生产，形成具有市场竞争力的中药配方颗粒产业。同时，中药配方颗粒的产业化，对中药材的需求量很大，可带动中药材基地建设，改变目前中药材生产分散、粗放的小农经济模式，促进中药材生产的规范化、标准化、产业化，带动农业产业结构的调整。

经过20年的发展，配方颗粒企业均表现出了良好的发展势头。2009年，我国生产中药配方颗粒2500吨，销售额达到10.9亿元。华润三九现代中药以40%的年增长率发展，2009年销售额突破3亿元，并且将中药配方颗粒销往美国、加拿大、澳大利亚、英国、马来西亚、泰国、越南、新加坡、香港等国家和地区，2009年销售额达到6000万元。其他企业也均表现除了良好的发展趋势。随着各医疗单位对中药配方颗粒认识的深入，中药配方颗粒对中药产业的发展提供越来越广泛的空间。

另外，中药配方颗粒还可作为中成药、医院制剂、中药保健品的原料。避免重复投资浪费。

中药配方颗粒目前在医院的使用情况

中药配方颗粒正逐步为医生和患者所接受，使用的范围及用量快速的扩大和提高。某医院1997年引进中药配方颗粒，刚开始月交易额1万元左右，而到了2007年月交易额大达到了30万元以上。有统计表明，2003～2006年，中药配方颗粒销售额以平均47.15%的速度增长。中药配方颗粒在中药饮片中销售比例也在不断的提高，甚至超过了传统中药饮片的销售额。有医院统计表明，中药配方颗粒销售额占中药饮片总销售额由2004年的23.6%提高的41.5%。更有医院中药配方颗粒与传统中药饮片销售额由2004年的1:7提高的2008年的2:1。

但是，目前中药配方颗粒还没有形成较普遍的应用。很多医院和医生对中药配方颗粒还存存在不同的看法。另外，中药配方颗粒还处于试用阶段，患者以自费为主，这也为其推广使用收到了一定的影响。目前情况在有所改变，北京地区2009年4月1日把中药配方颗粒纳入到《基本医疗保险和工伤保险药品目录》报销范围，有的地区执行上有一定的灵活性，广东省没有明确的规定中药配方颗粒与传统饮片的区别，有的医院按照的中药饮片处理，医保和公费医疗均可使用。但大部分省市没有将中药配方颗粒纳入到《基本医疗保险和工伤保险药品目录》报销范围，一定程度上影响了其使用。

 

第二部分    中药配方颗粒应用存在的问题

中药配方颗粒目前应用的范围和用量相对还较小，究其原因既有配方颗粒技术存在的问题，也有医生、医院、患者的观念问题，以及中药配方颗粒价格和政府的政策问题。其中中药配方颗粒是否与传统中药饮片具有等效性、价格比传统饮片高是其两大瓶颈问题。

中药配方颗粒与传统汤剂是否等效一直是引起争议的课题。仅从理论上推测，有人认为绝大多数情况下应该是不等效的。与此相关的中药汤剂合煎与单煎在化学、药理、毒理和临床方面的比较研究在20世纪80年代已有相关的报导。进入20世纪90年代，相关的研究更加广泛。从已有的研究结果来看，绝大多数中药配方颗粒混合的汤剂（单煎）与传统的饮片合煎的汤剂在各方面基本是相同的。

一、化学成分差异的问题

化学成分是药物发挥作用的基础。中药汤剂的临床疗效往往体现在复方配伍的综合作用上。多味药物在“共煎”过程中，能产生一系列物理、化学的变化，达到相互促进、相互制约的作用，起到增强疗效、缓和毒副作用和改变药性的作用。“共煎”过程中药物成分之间发生水解、氧化、络合等化学变化以及产生助溶、吸附、沉淀等物理变化，影响着汤剂的成分组成，而化学成分又是汤剂发挥作用的基础，因此传统认为汤剂的作用不是各单味药材作用的简单累加，所以单味药提取后再简单的混合在一起不能等同于传统的汤剂的一同煎煮。

20世纪70年代末，有人用薄层色谱法对上感方、腹泻方、黄连汤、羌活胜湿汤及小青龙汤等5 中药复方汤剂单煎与合煎药液进行定性比较，结果显示单煎与合煎的薄层层析结果一致。进入20世纪90年代后，高效液相色谱法开始广泛应用，但大多选用一个或少数几个指标性成分进行分析比较。李媛等研究了用饮片煎煮的四物汤、同批次饮片自制配方颗粒配制的四物汤中阿魏酸和芍药苷的含量，结果发现四物汤配方颗粒汤剂与传统饮片汤剂的色谱图基本一致，自制配方颗粒汤剂与传统饮片汤剂中阿魏酸和芍药苷含量基本相当。此外，他们还发现在用同批次的饮片配制不同批次的煎煮汤剂中，阿魏酸和芍药苷含量的变异较大，而用配方颗粒配制的不同批次四物汤剂之间的差异则较小，说明配方颗粒的剂量准确度相对较易控制，避免因制药等因素造成的药效的不稳定。HPLC法比较了酸枣仁汤传统汤剂与配方颗粒中活性成分的含量，结果表明两种剂型中芒果苷、阿魏酸、甘草苷含量无明显差异。

有人利用UPLC-PDA-TOFMS方法，对三黄泻心汤（黄连、大黄、黄芩）传统汤剂和配方颗粒汤剂进行了全成分分析，用偏最小二乘法-判别分析（OPLS-DA）法比较了两种汤剂间化学成分的异同。通过与对照品的紫外光谱、质谱和保留时间比对，并与参考文献中化合物的精确分子量和分子式比对，鉴定或推断出39 种主要成分，研究发现在合煎过程中，小檗碱、巴马亭、表小檗碱、黄芩苷、Wonogoside和2-O-golloyl-1-O-cinnamoylglucose 比单煎混合汤剂明显降低，而大黄素明显升高。这是首次运用组学分析的方法评价单煎与合煎之间化学成分异同的研究。多个研究报道证明三黄泻心汤单煎与合煎的化学成分存在较大的差异，液相图谱差异也较大，但是配方颗粒制成的汤剂与传统饮片合煎的汤剂药效没有显著差异，提示研究所选的化学成分可能并非是主要活性成分。

但是，也有一些研究表明，单煎与合煎在成分上存在较大的差异。甘草与附子配伍煎液中甘草黄酮的含量,合煎液(1.85%)明显高于甘草单煎液(1.18%)。黄连解毒汤(黄连、黄柏、黄芩、栀子)合煎后总栀子苷的提取率为97.4%，而单独提取后合并的样品中,总栀子苷的提取率仅为6.3%。黄连、黄柏与大黄、甘草合煎能改变小檗碱型生物碱的溶解状态，12个含黄连的《伤寒论》和《金匮要略》方剂,各按记载的方法制备，结果方中含有大黄、甘草的汤液中,小檗碱型生物碱的苦味消失,而不含大黄、甘草的汤液中,有小檗碱型生物碱的强烈苦味。其原因是: 大黄、甘草与黄连共煎过程中,生成黄褐色的鞣酸小檗碱和黄色的双小檗碱——单甘草酸盐的胶状沉淀（沉淀为生理活性物质）,因此，传统的汤剂制法不仅消除了小檗碱的苦味,还增加了小檗碱的溶出度。而中药配方颗粒的同类药物单独提取混合后,苦味无明显改变。

单煎与合煎是否影响疗效的焦点，在于中药在合煎的过程中，成分之间是否发生物理或化学变化，使汤剂中的一些成分含量增加或减小，或产生新的化学成分，从而影响药效，或使传统合煎法制成的汤剂与中药配方颗粒配成的汤剂不等效。但是，长期以来只是停留在推测和理论分析的层面，鲜有通过系统深入的实验研究进行诠释。也很难证明是否有新成分的产生，即使产生新成分，也没有实验证明新成分与汤剂药效之间的相关性。从已发表的研究报道看，多数处方的单煎与合煎在指标成分上的没有显著的差异，合煎后产生成分变化的多集中在少数几种含单宁类、生物碱类以及部分皂苷类的药材，如甘草、大黄、黄柏、黄连等。合煎过程中产生明显化学变化的，不是普遍规律，这些变化与汤剂的疗效和毒副作用等的相关性缺乏深入的研究。相对于少数几个指标成分之间的比较，色谱、光谱图谱的比较相对能较全面的显示二者的差异，已有的研究报道中，除了泻心汤和柴芩清肝汤的单煎与合煎谱图有较大差异外，其余所报道均显示两者间无明显的差异。

二、药效学研究的问题  

中药配方颗粒的动物药理实验表明，中药单煎与合煎药效学上无明显的差异。林海清用中药配方颗粒与传统中药饮片进行对比，比较了元胡止痛方抑制醋酸致小鼠疼痛的作用，结果配方颗粒镇痛效果与传统煎煮方法无明显的差异。黄连解毒汤传统饮片汤剂与配方颗粒汤剂进行药效学比较表明，结果均能减轻二甲苯致小鼠耳廓肿胀和新鲜鸡蛋清致大鼠足趾肿胀，且两者之间无显著的差异。天麻钩藤饮分煎与合煎对大鼠血液流变性、血小板聚集、小鼠毛细血管通透性、自主活动、戊巴比妥钠睡眠时间的比较结果表明，除对血瘀大鼠血浆比粘度的改善作用分煎明显优于合煎外 ,其余指标分煎、合煎作用的差异无显著意义。归脾汤单煎和合煎可明显抑制小鼠自发活动次数，延长小鼠睡眠时间，两种煎剂的作用比较单煎优于合煎；两种煎剂可明显抑制由大黄所致脾虚小鼠胃排空作用，表现为甲基橙残留率上升，合煎优于单煎；对失血性贫血小鼠，两种煎剂均明显提高Ｈｂ含量，单煎优于合煎；对小鼠网状内皮系统吞噬功能无明显影响。急性毒性实验表明两种煎剂均无明显毒副作用。对比研究羌活胜湿汤单煎与合煎的抗炎和镇痛作用，结果表明在蛋清性足肿胀实验中合煎高剂量比单煎高剂量效果占优，在其余指标上，二者无明显的差异。黄连解毒汤传统汤剂组与配方颗粒组等剂量间的抗炎作用无显著性差异，而解热作用配方颗粒组优于传统汤剂组。四物汤传统饮片汤剂与配方颗粒汤剂对乙酰苯肼和环磷酰胺引起的化学损伤性血虚症小鼠外周血细胞变化的比较发现二者的补血作用效果基本相当，而配方颗粒组还能明显保护免疫器官（胸腺指数、脾脏指数）损伤的作用。而还有人通过实验表明四物汤配方颗粒与四物汤都能促进骨髓造血功能的恢复，四物汤配方颗粒组有更显著的补血作用。当归补血汤配方颗粒与传统饮片的补血作用有不同的研究结果：有人结果配方颗粒剂的补血作用优于传统汤剂，而有人实验结果表明二者的疗效无显著性差异。少腹逐瘀汤( 蒲黄、当归、川芎、元胡、赤芍、乳没、五灵脂) 单煎剂延长“痛经”扭体反应潜伏期和抑制子宫肿胀的作用强于相等剂量合煎剂；海藻、甘草合煎液对丙基硫氧嘧啶所致甲状腺肿模型大鼠甲状腺微粒体抗体、甲状腺球蛋白抗体升高的抑制效应显著高于二药单煎后混合液，且比例为1:1时作用最显著；当归六黄汤(当归、生地黄、熟地黄、黄连、黄芩、黄柏、黄芪)单、合煎体外抗菌(琼脂扩散管碟法和试管法)作用无明显差异，且单煎抗炎(小鼠耳廓肿胀法)作用显著高于合煎，同剂量理中汤(干姜、人参、白术、炙甘草) 单煎混合与合煎汤剂抑制小肠推进运动和止泻作用无显著性差别，单煎混合汤剂抑制胃排空的作用强于合煎汤剂；复方生化汤( 当归、川芎、桃仁、炙甘草、炮姜、香附、山楂、益母草) 合煎与单煎，均能增强正常小鼠子宫肌的收缩强度和具有显著的止血作用，且合煎在止血方面强于单煎组，其余效应未见显著性差异。

从已有的报道中可以看出，中药单煎与合煎在药效学上的比较，实验结果差异较大，可以分为单煎高于合煎、单煎低于合煎、单煎部分药效高于合煎、单煎部分药效低于合煎、单煎与合煎无明显的差异，其中以无明显的差异的报道较多。

三、临床疗效差异的问题

中药配方颗粒与传统中药饮片合煎临床等效性问题是中药配方颗粒推广使用时，在医生方面遇到的最大问题。也是评价中药配方颗粒是否合理的最主要的指标。中药本身的特点表明二者指标成分或部分活性成分的相等与否，药效学差异的大小均不能表明临床疗效的相同或不相同。临床疗效研究最具代表性的早期研究是天江药业相对规范的临床观察，1994年完成了7个处方各60例共煎与分煎的临床对比观察。1997年～1999年又按照国家中医药管理局课题设计的要求，选择具有新药临床研究资质的江苏省中医院、浙江省中医院、上海曙光医院等单位,验证了10个方882 例治疗组和801例对照病例。数据统计结果表明:分、合煎均有明显疗效；4个处方临床疗效分煎优于合煎,6个处方无显著差异。同年, “广东一方”也进行了另外10个方的验证,结果基本相仿。“江苏天江”在推广使用中,征集了100多篇浓缩颗粒（配方颗粒）与汤剂运用疗效对比总结的文章,出版了《中药浓缩颗粒的临床运用和研究》一书, 充分证实了配方颗粒的疗效。

目前关于各科医生使用中药配方颗粒与传统中药饮片合煎汤剂临床疗效比较的研究报道也较多，大部分研究认为单煎剂( 配方颗粒剂) 与合煎剂( 标准汤剂等) 在临床疗效上无显著性差异。三利降脂方( 生蒲黄、草决明、田七) 单味中药浓缩颗粒组成的复方( 单煎)与同一复方的传统饮片标准汤剂制成的颗粒( 合煎) 对高脂血症的降血脂和症状改善效应，以及健胃舒颗粒( 黄芪、木香、枳实、厚朴、鸡内金、田七、白芍、黄芩、甘草) 单煎与合煎对脾虚肝郁型功能性消化不良患者的临床疗效，均无显著性差异；乙肝健( 茵陈、黄芪、丹参、虎杖等) 单煎与合煎剂对改善慢性乙型肝炎病毒携带者HBsAg，HBeAg，抗-HBc，HBV-DNA 表达方面无显著性差异，疗效相似；寿胎丸加味方( 莬丝子、党参、川断、杜仲、桑寄生、女贞子、白术、山药、阿胶、地榆) 配方颗粒单煎剂与合煎浓缩剂，均能有效地改善胎漏、胎动不安等临床症状，疗效无显著性差异；升血方( 丹参、党参、白术、茯苓、鸡血藤、骨碎补、大枣、首乌、黄精、黄芪、甘草) 汤剂与单煎颗粒对防治恶性肿瘤患者化疗后白细胞降低的效果无显著性差异，对化疗患者的骨髓造血功能均起到很好的保护作用。有人以中药配方颗粒与传统中药水煎剂用于冠心病、高血压、2型糖尿病3 种内科常见病的治疗, 结果表明,与传统中药水煎剂相比,在提高疗效、改善症状方面两者均无差别,且无明显不良反应。独活寄生汤中药配方颗粒与传统汤剂治疗腰痛证属肝肾两亏、筋脉失养的对比试验表明，结果传统汤剂组治愈率56.7%, 有效率96.7%；配方颗粒组治愈率46.7%,有效率90%，两组疗效无明显差异( P>0.05)。通过采用多中心、随机、双盲、平行对照实验，比较良附丸配方颗粒(52例)、饮片汤剂(51例)、安慰剂(50例)对胃脘痛的临床疗效，观察治疗前后临床症状、生命体征及三大常规指标、肝肾功能。结果配方颗粒组有效率为92.31%, 愈显率为50%；饮片汤剂组有效率为90.20%，愈显率为52.94%。两者与安慰剂组进行优效性比较, 均优于安慰剂；治疗组与对照组进行非劣性比较,两者疗效相当。有人用土茯苓、白花蛇舌草、蜈蚣、赤芍、王不留行、乌药、橘核等中药配方颗粒组方治疗慢性前列腺炎60例,并与中药传统饮片组100例观察临床疗效, 结果治疗组有效率为91% , 中药传统饮片组有效率89%, 两者无明显的差异P>0.05)。健脾消满方配方颗粒与传统饮片治疗慢性胃病(痞满症)120例, 经Ridit分析,两组总疗效无显著差异(P> 0.05),显效率亦无显著差异( P>0.05),两组治疗前后临床症状改善情况经Ridit 分析比较亦无显著差异(P>0.05),两组清除幽门螺杆菌的疗效比较显示,亦无显著差异(P>0.05)。

从已有的研究报道来看，中药配方颗粒的临床疗效与传统汤剂比较无明显的差异。但是中药的合煎还可实现减毒增效的功能。附子单独使用时强心作用很弱,且有一定毒性,干姜、甘草亦无强心作用。但合煎的四逆汤(附子,干姜,甘草)的强心作用增强而持久,毒性下降。而附子单用的毒性是四逆汤的4.1倍；将干姜、甘草与附子分煎后再混合,或各单煎后次序给药,其毒性仍相当于单独服用附子；四逆汤中附子毒性降低的原因可能是附子中的有毒生物碱与干姜、甘草在共煎过程中产生了化学变化。汤剂在煎煮过程中可能会发生酸碱中和形成复盐、重排(如乌头类生物碱)、酯水解(常见)、苷类等的糖链水解(常见),聚合(常见于多酚酸类成分)、缩合(常见Diels-Alder)、氧化(常见于生物碱,多酚类)、消除(如姜辣素消除变为姜酚)、变性(蛋白质类)等化学反应,复方合煎是一个极其复杂的动态过程,因此疗效的差异从简单的、宏观的临床症状不能明显的反映出配方颗粒与传统合煎之间的差异。

从日本、韩国和台湾使用中药配方颗粒情况来看,均认可中药复方制成的颗粒,单味中药颗粒只作为辨证时加减使用,可见他们也认为中药复方合煎与单味药煎提后配伍应用在药效上有差别,这不能不引起我们的注意。建议国家在制订配方颗粒管理办法时应强调中医临床的用药习惯,借鉴他人成功的额经验,中药配方颗粒应当是/在经方配方颗粒基础上的单味配方颗粒的随证加减,可以选定200～400个临床常用的经典方剂或药对,进行诸品种申报定点生产的方式；而单味中药配方颗粒可以放开,鼓励具体GAP基地在产地直接加工,但是质量标准必须严格,提高市场准入的/门槛(生产证书),成分的可知率必须在一个经过一定的努力可达到的范围(例如30%～50%)。

另外，目前配方颗粒研究中还存在一个较大的问题是关于其毒理和临床安全性评价的研究较小。有人对2001年～2010年关于配方颗粒研究的文献进行统计，结果关于安全性评价的报道仅占0.18%，毒理研究的报道仅占0.48%。所以加大配方颗粒的安全性评价及毒理学研究是保证配方颗粒临床用药安全性及加快其推广使用的重要措施。

由于配方颗粒与传统中药汤剂在成分、药效及临床效果有差异，以及其临床安全性评价及毒理研究的相对缺失，目前配方颗粒的研究仍然处于科研试点阶段，严格控制。2013年6月26日，国家食品药品监督管理局下发了《关于严格中药饮片炮制规范及中药配方颗粒试点研究管理等有关事宜的通知》，通知强调，中药配方颗粒仍处于科研试点研究，国家食品药品监督管理总局将会同相关部门推进中药配方颗粒试点研究工作，发现问题，总结经验，适时出台相关规定。在此之前，各省级食品药品监督管理部门不得以任何名义自行批准中药配方颗粒生产。

四、中药配方颗粒制备工艺的问题

工业化生产的配方颗粒如何体现汤剂的制备形式是中药配方颗粒被接受的关键问题之一。在现阶段，中药作用成分的复杂性以及中药在不同处方中作用的多样性，配方颗粒提取工艺合理与否评价的关键指标是是否较好的继承了传统的煎煮方法。中药配方颗粒最初的提取工艺是采用加水煎煮法提取，后来为了保证和提高配方颗粒的‘有效性’，以中药中某一个或几个成分为指标，筛选出了指标成分提取量较多的提取工艺，因而产生了乙醇提取法、低温提取法、水提取乙醇沉淀法、挥发油提取法、超临界提取法、渗漉法、矿物药的超微粉碎法等。提取次数多为2次，每次提取时间多为1～2小时。

但是，中药汤剂传统的制备方法采用加水煎煮法，煎煮2次，每次煎煮30分钟左右。而且还要根据药材的性质，采用先煎、后下、包煎等特殊处理的方法。提取溶剂的差异、提取方法的不同，提取参数的差距必然造成传统汤剂与中药配方颗粒等效性的困难。因此如何科学的实现传统汤剂与配方颗粒的等效性是中药配方颗粒安全性、有效性的保证。以“标准汤剂”为指标，确定中药配方颗粒制备工艺和工艺参数将是一个较好的途径。

同品种配方颗粒不同生产企业制备工艺不同亦能造成对配方颗粒认识的差异。虽然国家出台了《中药配方颗粒质量标准研究的技术要求》，但是到目前为止，还没有国家层面的中药配方颗粒标准的出台，所以，目前中药配方颗粒的生产工艺相对较混乱，还没有统一的质量控制方法，此必然造成同品种中药配方颗粒安全性、有效性的差异。

以经方配方颗粒为主, 单味配方颗粒为辅( 随证加减用) , 既兼顾中医临床辨证论治需要和复方合煎的特点, 又避免了以饮片进行调剂时的缺点, 这在台湾、日本、韩国等地已有了相当丰富的经验和实践, 这是值得认真思考和认真借鉴的。

总之, 传统的中药饮片和汤剂经过几千年发展而未被取代, 足以证明其科学性和独特性。以经典方剂为主, 单味配方颗粒为辅的中药配方颗粒作为中医临床调剂的补充, 有利于公众的健康, 有利于中医药事业的发展, 有利于中医药科学化的进程, 有利于中药在世界范围内的普及和推广。只要我们以严谨的科学态度, 不断求实进取精神, 在继承和发扬中医药特色的基础上, 从中医药基本理论和实践出发, 开展中药的相关研究, 才能真正的推动中药现代化。

颗粒化的“固体汤剂”免于煎煮，携带等各方面都较方便，适应现代生活节奏，他应是中药可持续性发展的一个方向。以经方配方颗粒为主, 单味配方颗粒为辅( 随证加减用) ,既兼顾中医临床辨证论治需要和复方合煎的特点, 又避免了以饮片进行调剂时的缺点, 这在台湾、日本、韩国等地已有的成功经验值得认真思考和借鉴。虽然中药配方颗粒已经有20多年的研究积累，但是其在科研、生产、质量控制乃至法规政策等各环节依旧存在一些问题和不足。值得欣慰的是，这些问题和不足已经得到政府部门、科研机构和企业的重视，配方颗粒将会更加健康地发展，遵循一条标准化之路，如建立药材原料GAP生产基地，参照《中国药典》等标准进行检验、加工炮制；以GMP 要求指导原料药的生产工艺，采用多指标成分综合控制配方颗粒的质量，注重传统汤剂与配方颗粒成品之间的等量性和等效性药效学研究和多中心、多环节的临床研究。通过上述研究制备的配方颗粒必将成为中药汤剂现代化改革的新生力量。