打开APP
userphoto
未登录

开通VIP,畅享免费电子书等14项超值服

开通VIP
讲座实录丨李俊杰医生--乳腺癌的内分泌治疗(中)

李俊杰 

乳腺外科 主治医师

内分泌治疗策略

1

两种内分泌治疗模式

什么是ER?ER是指雌激素受体,不是雌激素,很多患者对这两个概念容易混淆,这里用这张图(图4)简要给大家解释下。图中这个大圆圈是我们的细胞,里面那个小圆圈是细胞核,那个红色的E代表雌激素,雌激素要想进到细胞核中发生作用就需要ER这个雌激素受体进行装载,把它带进去,这样细胞核才能进行增长、生殖、发育、分裂。

图4

因此我们内分泌治疗的两大机制原理就出现了。

雌激素消除模式

也就是从源头上抑制雌激素的产生,例如我们绝经前患者进行卵巢功能抑制,也叫卵巢去势,目前有手术、放疗、药物三种方法,由于药物抑制相对损伤较小、作用可逆,因此现在临床上更多推荐药物去势,代表药物为诺雷德和抑那通。从疗效上它们没有区别,只不过对于乳腺癌患者,诺雷德采用的是一个月的剂型进行的临床试验,而抑那通是三个月的剂型;对于绝经后患者,虽然卵巢已经停止了工作,但身体仍然会通过外源性物质转化为雌激素,而这个转化过程需要一种叫芳香化酶的物质参与帮助,因此对于绝经后患者可以通过服用芳香化酶抑制剂来达到降低体内雌激素的水平,目前主要使用的有依西美坦、来曲唑、阿那曲唑三种,它们在疗效上也非常相似。

通路干扰模式

也就是干扰ER的正常工作,让药物伪装成一个假的雌激素,从而使细胞核接收不到上游的信号,也无法进行生殖分裂,进而走向凋亡。三苯氧胺(它莫昔芬)和法乐通(托瑞米芬)就是这样一类药物,它拥有和雌激素类似的分子结构,通过每天持续不断的服药,竞争性的结合细胞内的ER,从而对其形成抑制。现在还有一种更新的药物叫氟维司群,它不仅迷惑ER,同时还会破坏、降解ER,目前已批准用于一些晚期患者。


2

常用的三类内分泌药介绍

三苯氧胺(早一粒晚一粒)

三苯氧胺是内分泌治疗中疗效非常好的经典用药,虽然它一个月只要二十几块钱,但千万不要小看它,便宜只是因为它研制出来已经有三十多年了,工艺成熟,而且被国产化。目前所有内分泌药物的临床试验都必须拿三苯氧胺作为参照对比,只有疗效明显好于三苯氧胺才会被批准临床使用。

下图(图5)数据大家可以清楚的看到,左图是我们追踪激素受体阳性患者术后15年的复发转移曲线,上面一条线是不使用三苯氧胺,下面一条是使用了5年的三苯氧胺,我们可以清楚的看到,从第五年开始,两条曲线间始终保持了10%以上的差异率,也就是说,三苯氧胺可以将我们的复发转移风险降低至少10个以上的百分点。在右图的死亡率上也显示出同样的差异。这还是在治疗手段相对缺乏的年代产生的数据。

图5

而且5年三苯氧胺的获益还具有延期效果,我们从曲线走势就能看出,服药5年停药后,两条曲线并未出现收窄现象,而是一直维持差距到15年,因此我们说5年的三苯氧胺使用可能将帮助你获得下一个五年的生存获益。

卵巢功能抑制剂(每月一次/三个月一次,皮下注射)

研究发现,卵巢分泌雌激素其实是由大脑下丘体释放出一种叫促性腺激素释放激素(GnRH)的物质,当我们的脑垂体接收到GnRH后就会向血液中释放出黄体生成激素(LH)、促卵泡成熟激素(FSH)这两种物质,当卵巢接收到这两种信号后,就会开始分泌雌激素。因此诺雷得/抑那通的药物机理就是通过模拟GnRH,让脑垂体的对应受体接收到假的信号,从而停止LH和FSH这两个信号的发出,让卵巢处于一种暂时的休眠状态,从而实现女性血清中雌激素水平的下降。

但当你首次用药的前7-10天,由于体内原本有GnRH,进入体内的GnRHa会让脑垂体识辨不清,会引起激素水平应激性升高,因此我们一般会要求患者在注射后10-14天左右,体内激素水平趋于低位稳定后再开始化疗。

卵巢抑制和生育的关系是年轻乳腺癌患者一直以来都非常关注的话题。我们知道化疗会对卵巢带来不可逆的损伤,化疗期间让卵巢功能暂停可能帮助我们一定程度上减轻伤害。对于那些需要进行内分泌治疗的年轻患者来说,何时进行生育是一个最优选择,目前在医学界仍然是一个研究中的议题。目前有一个专项的临床试验正在欧美进行,实验设计是,在内分泌治疗2-3年后全部停药,给予3个月的卵巢恢复时间,再给予2年的受孕时间,2年窗口期结束,无论受孕与否都将停止,重新恢复内分泌治疗。目前该实验已经开展1年多,在今年8月第一例宝宝已经成功来到世界上,对于这个实验的后续进展我们将一直保持关注。因此,对于我们年轻的乳腺癌患者,术后生育是完全可能的,特别是复发风险比较低的患者,但一定要在专科医生的指导下进行,需要患者、家属、专科医生甚至是妇产科医生的共同参与配合,千万不能自己想当然,说听了今天的讲座,服药两年就擅自停药进行受孕。

芳香化酶抑制剂(AI每天一粒)

目前常用的芳香化酶抑制有三种:依西美坦、来曲唑、阿那曲唑,临床中经常被患者问道那种药最好?是国产的好还是进口的好?其实大家要知道,如果说其中某种药效果会明显好于其余两种,另外两种药是不会有市场的。这三种药药理类似,临床上大量数据证明,其疗效不存在实质性差异,无论是国产药还是进口药,在疗效上也大致相似。如何选择完全根据医保和个人的经济状况。但有一点更为重要,那就是药物毒副作用耐受性的问题,只有服药后耐受性好,你才可能长期坚持用药。临床上我们确实发现,虽然三种药物毒副作用差异不大,但有的患者就是对某种药不耐受,换药后就能获得好转,而且这种更换并无规律,A换B,B换C,C换A,国产换进口,进口换国产,都有可能,因此在没有出现耐药的情况下,只有毒副作用,只有身体耐受情况,是你是否需要换药的重要原因

那么为什么对于绝经后女性我们会采用芳香化酶抑制(AI)呢?因为,如下图(图6)研究数据显示,五年的AI相对于三苯氧胺着更好的效果,5年的复发风险从12.5%下降至9.7%,9-10年的风险值从20%左右降至16%左右。虽然看似指数下降得貌似不是特别高,只有几个百分点,其实这里需要说明的是,这是和已经有着显著效果的三苯氧胺相比,是三苯氧胺之上的进一步获益。其道理就是,对于绝经前女性来说,体内充盈着大量的雌激素,三苯氧胺作为雌激素受体抗拮剂,它有着大量的目标明确竞争对手,针对性强;而对于绝经后女性而言,体内雌激素水平相对比较低,这个时候我们去针对性的控制外源性雌激素转化通路,釜底抽薪,就能有更好的效果。

对于AI的使用有一点是非常关键的,那就是——判断是否绝经。因为AI一定是针对绝经后女性才可以使用的,否则整个治疗策略就是错误的。临床上经常碰到患者因为停经一段时间就会来询问是否可以换药。由于化疗会对卵巢造成一定伤害,可能造成绝经时间提前,但也有可能只是月经紊乱或治疗后暂时闭经。因此,虽然中国目前妇女的平均绝经年龄是52岁,但由于个体差异,年龄并不能成为判断是否绝经的标准。临床上我们对绝经的定义是卵巢合成雌激素功能永久丧失,生理性的月经永久终止,因此在“中国绝绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识”中“永久性停经(绝经)“的判断标准为:1、年龄≧50周岁,化疗后或在服用SERM(三苯氧胺/法乐通)药物期间闭经至少12个月,且E2(雌二醇)、FSH(促卵泡生成素)连续测定至少3次均达绝经后水平者;2、年龄在45—55周岁,化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少24个月,且E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平者;3、年龄<>

本站仅提供存储服务,所有内容均由用户发布,如发现有害或侵权内容,请点击举报
打开APP,阅读全文并永久保存 查看更多类似文章
猜你喜欢
类似文章
【热】打开小程序,算一算2024你的财运
专家有话说:乳腺癌患者,卵巢要不要保护?
乳腺癌 远处转移最要命
乳腺癌内分泌治疗【图】
月经来不来好?谈谈乳腺癌患者与月经的爱恨情仇
我国乳癌发病年龄提前至45岁
保健品可治疗乳腺癌?荒谬!别信!
更多类似文章 >>
生活服务
热点新闻
分享 收藏 导长图 关注 下载文章
绑定账号成功
后续可登录账号畅享VIP特权!
如果VIP功能使用有故障,
可点击这里联系客服!

联系客服