第七章 抗胆碱药

抗胆碱药（anticholinergic drugs）是一类能与ACh 或拟胆碱药竞争胆碱受体，妨碍ACh 或拟胆碱药与受体的结合，从而产生抗胆碱作用的药物。按其对受体作用的选择性不同可分为三类：① M 胆碱受体阻滞药（节后抗胆碱药），又称平滑肌解痉药如阿托品、山莨菪碱。② N1 胆碱受体阻滞药，又称神经节阻滞药，降压作用强大，如美加明。③ N2胆碱受体阻滞药，又称骨骼肌松弛药，主要用作麻醉辅助药，如琥珀酰胆碱。

第一节┃M 胆碱受体阻滞药

该类药物包括阿托品类天然生物碱及其半合成衍生物。

一、天然生物碱 阿托品类生物碱从茄科植物颠茄、曼陀罗、洋金花、唐古特莨菪中提取，包括阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱及樟柳碱等。
这些药物的化学结构均相似，氧桥具有中枢镇静作用，羟基可使中枢镇静作用减弱。东莨菪碱与樟柳碱均有氧桥，而东莨菪碱中枢镇静作用强于樟柳碱，这是因为樟柳碱在托品酸部位多一个羟基，可使中枢镇静作用减弱。阿托品和山莨菪碱均无氧桥，故其中枢镇静作用极弱。存在于天然植物的左旋莨菪碱，性质不稳定，经化学提取可获得稳定的消旋莨菪碱即为阿托品，也可人工合成。

※ 阿托品 ※
阿托品（atropine）为托品酸和莨菪碱形成的酯，临床用其经化学提取获得的消旋莨菪碱（dl-hyoscyamine）。
【体内过程】 口服吸收快，达血药峰浓度需1 h，t1/2 为4h，作用维持为3～4 h。吸
收后分布于全身组织，可透过胎盘屏障及血脑屏障，也可经黏膜吸收。肌内注射12 h 内有85%～88%以原形或代谢产物经尿排泄。
【药理作用】 阿托品能竞争性阻断各种M 胆碱受体亚型，大剂量也可阻断神经节
N1 受体。不同器官对阿托品敏感性有差异，随剂量的递增，依次出现对腺体、眼、平滑肌、心脏等的作用，大剂量则出现中枢兴奋的不良反应。
1．抑制腺体分泌 阿托品阻断M 受体而使腺体分泌减少。唾液腺和汗腺对阿托品反应
最为敏感，小剂量（0.3～0.5 mg）能明显抑制唾液腺分泌，引起口干和皮肤干燥，由于也能明显抑制汗腺分泌，可使患者体温升高；抑制泪腺及呼吸道分泌次之；对胃酸的分泌影响较小，因为胃酸分泌主要受组胺和胃泌素等体液因素的调节。
2．松弛内脏平滑肌 阿托品能松弛由胆碱能神经支配的多种内脏平滑肌，对平滑肌处
于过度兴奋或痉挛时松弛作用最明显。其松弛内脏平滑肌作用的强弱依次为：胃肠道>膀胱>胆管、输尿管、支气管>子宫。对括约肌的松弛作用，主要取决于平滑肌的功能状态，如胃幽门括约肌痉挛时，阿托品也有松弛作用，但作用不恒定。
3．扩大瞳孔、升高眼内压和调节麻痹
（1）扩大瞳孔：阿托品阻断虹膜环状肌上的M 受体，环状肌松弛退向外缘，辐射肌
原有张力保持不变，使瞳孔扩大（图6-1）。
（2）升高眼内压：阿托品的扩瞳作用使环状肌退向外缘，其根部变厚，前房角间隙
变窄，房水回流障碍，眼内压升高。
（3）调节麻痹：由于睫状肌松弛退向外缘，悬韧带拉紧，晶状体变扁平，导致屈光
度降低，不能将近距离的物体清晰地成像于视网膜上，视近物模糊不清，只适于视远物，该作用称为调节麻痹（图6-1）。
4．对心血管系统的作用

（1）兴奋心脏：治疗量阿托品可兴奋迷走神经中枢，使部分患者心率短暂减慢。较
大剂量（1～2 mg）阻断窦房结的M2 胆碱受体，从而解除迷走神经对心脏的抑制作用，引起心率加快。心率加快程度取决于迷走神经的张力，迷走神经张力高的青壮年心率加速较明显。此外，阿托品还能对抗迷走神经过度兴奋引起的房室传导阻滞和心律失常。
（2）血管与血压：治疗量阿托品对血管与血压无明显影响。大剂量阿托品有明显扩
张皮肤血管和解除小血管痉挛的作用，表现为面部潮红（以面颈部明显）与温热，可改善微循环，增加组织的血流灌注量。阿托品的扩张血管作用与抗胆碱作用无关，可能与直接扩张血管或抑制汗腺分泌引起的代偿性散热反应有关。
5．兴奋中枢 阿托品可兴奋大脑和延脑。大剂量（2～5 mg）出现烦躁不安、多语、
谵妄；中毒剂量（10 mg 以上）产生幻觉、定向障碍、运动失调甚至惊厥等；严重中毒则易由兴奋转入抑制，出现昏迷及呼吸麻痹而死亡。
【临床应用】
1．制止腺体分泌 抑制呼吸道腺体及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道而发生吸入
性肺炎，常用于全身麻醉前给药。也可用于严重盗汗、流涎症和溃疡病的辅助用药。
2．解除内脏绞痛 阿托品能松弛痉挛的内脏平滑肌，使内脏绞痛迅速缓解。对各种内
脏绞痛，如胃肠绞痛及膀胱刺激症状（如尿频、尿急）疗效较好；对胆绞痛及肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药如哌替啶合用。阿托品松弛膀胱逼尿肌的作用可用于小儿遗尿症。因其舒张支气管平滑肌的同时抑制腺体分泌，而使呼吸道分泌物粘稠度增加，故不宜用于平喘。
3．眼科应用 ① 虹膜睫状体炎：用0.5%～1%阿托品滴眼，可松弛虹膜环状肌及睫状
肌，有利于炎症的消退。阿托品的扩瞳作用使虹膜退向外缘可防止虹膜与晶状体的粘连，常与缩瞳药毛果芸香碱交替应用。② 验光配眼镜和检查眼底：阿托品可使睫状肌松弛，调节功能麻痹，晶状体固定，能准确检测晶状体的屈光度。由于阿托品扩瞳作用持续时间1～2 周，调节麻痹作用维持2～3 日，视力恢复较慢，已逐渐被作用较短的后马托品等取代。儿童的睫状肌调节功能较强，验光仍需用阿托品充分调节麻痹，才能较准确地检验屈光度。
4．治疗缓慢型心律失常 用阿托品可治疗迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓、房
室传导阻滞等缓慢型心律失常。但剂量过大时可致心率加快，心肌耗氧量增加，出现室颤的危险。
5．抗休克 用于治疗暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的休克。大剂量阿
托品能解除小血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环，增加重要器官组织的血流灌注量，使回心血量增加，血压升高，休克得以改善。但休克伴有高热或心率过速时禁用。
6．有机磷酸酯类中毒 见第六章。
【不良反应】 ① 副作用：阿托品作用广泛，副作用较多，常见的有口干、皮肤干
燥、视力模糊、扩瞳、心悸、高热、眩晕、排尿困难、便秘等，停药后可逐渐消失，无需 特殊处理。② 中毒反应：剂量过大除副作用症状加重外，可出现烦躁不安、多语、谵妄、幻觉及惊厥等中枢兴奋症状，严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷和呼吸麻痹而致死。

【应用注意】 ① 阿托品抑制汗腺分泌，高温状态下易致体温升高。② 抢救有机磷
酸酯类中毒时，需较大剂量且反复用药以达到“阿托品化”，然后适当减量或延长用药间隔时间以防止中毒。③ 用于缓慢型心律失常如心动过缓和房室阻滞时，剂量过大可致室性心动过速或心室纤颤，应予注意。④ 慢性心功能不全、甲亢、溃疡性结肠炎慎用。⑤滴眼时按住内眦部，以免流入鼻腔吸收中毒。
【中毒的解救】 解救阿托品中毒主要是对症处理。可用地西泮或小量苯巴比妥对抗
中枢兴奋症状，用毛果芸香碱、毒扁豆碱对抗其外周作用。
【禁忌症】 前列腺肥大（能使尿道括约肌收缩而加重排尿困难）、青光眼、高热、心
率加快患者禁用。

※ 山莨菪碱 ※
山莨菪碱（anisodamine，654-2）是从茄科植物唐古特莨菪中提取的生物碱。其人工合成消旋品称为654-2，具有明显的外周抗胆碱作用。其平滑肌解痉及心血管抑制作用与阿托品相似。对平滑肌解痉作用选择性较高，抑制唾液分泌和扩瞳作用仅为阿托品的1/20～1/10，不易透过血脑屏障，中枢兴奋作用较弱。由于选择性高，毒副作用较低，已广泛替代阿托品用于胃肠绞痛。另外，还可解除小血管痉挛，改善微循环，抑制血小板聚集，临床用于治疗感染中毒性休克。
※ 东莨菪碱 ※
东莨菪碱（scopolamine）是茄科植物洋金花的主要成分，是一种左旋生物碱。对中枢
有较强的抑制作用，小剂量镇静，较大剂量催眠，大剂量产生浅麻醉作用。其抑制腺体分泌、扩瞳和调节麻痹作用强于阿托品，对心血管系统及平滑肌作用弱。由于该药有中枢镇静及抑制腺体分泌作用，临床常用于麻醉前给药。东莨菪碱具有防晕和止吐作用，用于晕车、晕船，与苯海拉明合用有增效作用，预防性用药效果较好，也可用于妊娠或放射病所致呕吐。由于其还有中枢抗胆碱作用，常用于帕金森病，可缓解流涎、震颤和肌肉强直症状。东莨菪碱是洋金花的主要成分，故可代替洋金花作为中药麻醉剂。不良反应同阿托品。
该类药物除阿托品、654-2 和东莨菪碱外，还有樟柳碱（anisodine），它们的作用及应用相似（见表7-1）。

二、半合成衍生物
阿托品能特异性地阻断M 受体，但选择性不高，副作用较多。通过药物化学结构的修饰，合成了选择性较高的代用品用于临床，如合成扩瞳药和合成解痉药。

1．合成扩瞳药 主要有后马托品（homatropine）、环喷托酯（cyclopentolate）、托吡卡胺（troicamide）、 优卡托品（eucatropine）等。后马托品较为常用，其扩瞳和调节麻痹恢复时间较短，但调节麻痹作用不如阿托品完全，用于扩瞳、验光配镜和眼底检查，儿童尤为适用。
2．合成解痉药 可分为：① 季铵类解痉药，对胃肠道平滑肌痉挛的解痉作用较强，口服吸收差，无中枢作用。溴丙胺太林（propantheline bromide，普鲁本辛）属季胺类解痉药，对胃肠道M 受体选择性高，解痉和抑制胃酸分泌作用较强。用于治疗胃及十二指肠溃疡，与H2 受体阻断药合用有协同作用，也可用于胃肠痉挛和妊娠呕吐。脂溶性低，不易透过血脑屏障，很少发生中枢作用。中毒量可致神经肌肉阻断，
引起呼吸麻痹。② 叔胺类解痉药，具有较好的解痉和抑制胃酸分泌作用，脂溶性高，易透过血脑屏障，故有中枢作用。代表药为贝那替嗪（胃复康），有解痉、抑制胃酸分泌和安定作用，适用于溃疡病兼有焦虑症患者。
3．选择性M1 受体阻滞药
主要有哌仑西平（pirenzepine）和替仑西平（telenzepine）。哌仑西平（又称吡疡平）是选择性M1 受体阻滞药，可阻断胃壁细胞上的M1 受体，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，主要用于消化性溃疡的治疗，与H2 受体阻断药合用有增效作用。由于该药物不易透过血脑屏障，故无中枢兴奋作用。口服吸收差，食物可减少其吸收，故应餐前用药。治疗剂量时较少出现口干和视力模糊等反应。前列腺肥大、青光眼患者慎用，妊娠妇女禁用。