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目前，我国高尿酸血症（HUA）呈现高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内陆的趋势，已成为继高血压、高血脂、高血糖之后的“第四高”。
研究发现，HUA的发生除了与肥胖症、糖尿病、血脂异常、高血压、动脉粥样化和冠心病等密切相关外，还与某些药物的长期应用有关，导致药物性HUA。通常有哪些药物会引起HUA呢？在第十八次全国内分泌学学术会议上，来自南方医科大学珠江医院陈宏教授对此进行了详细的分享。
药物性高尿酸血症机制
HUA是因尿酸合成增加和/或尿酸排泄减少所引起的一种嘌呤核苷酸代谢紊乱导致的代谢性疾病；药物性高尿酸血症是由于药物引起尿酸来路增加，去路减少；引起HUA的常见药物如图。
图1 引起HUA的常见药物
增加尿酸生成的药物
果糖代谢途径中关键酶果糖激酶无负性反馈调节的抑制，进入细胞内的多有果糖将迅速被磷酸化，导致细胞内磷酸化减弱和ATP耗竭，使AMP增多，ATP耗竭将增加嘌呤代谢酶活性，加速核苷酸的合成，导致细胞内尿酸升高和HUA。此外，果糖还可通过GLUT9转运体促进尿酸的再吸收。
多项研究表明，无论单次摄入（口服或静滴）大量或长期较多量消耗果糖均可导致血尿酸升高。
肌苷是次黄嘌呤核甘，为嘌呤代谢的中间产物，在体内可分解出大量的尿酸，从而引起HUA。
细胞毒性化疗药物和糖皮质激素用于治疗血液系统恶性肿瘤(如白血病、淋巴瘤等)时,可使细胞死亡数量急剧增高，嘌呤降解增加，引起尿酸蓄积，诱发HUA。
细胞毒性药物引起的HUA是最严重的药物性高尿酸血症。通常在细胞毒性治疗后48-72小时出现。
胰酶是从新鲜的动物胰脏中提取的多种酶的混合物，主要是胰脂肪酶、胰蛋白酶和胰淀粉酶，其中含有大量的嘌呤成分。长期大剂量使用该类药物，可引起HUA。
减少尿酸排泄的药物
尿酸在肾脏中的排泄是在尿酸转运体的协助下进行，尿酸转运体有尿酸重吸收转运体和尿酸排泄转运体。参与尿酸重吸收的相关蛋白有葡萄糖转运体9、尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)和三磷酸腺苷结合转运蛋白G2；参与尿酸排泄的相关蛋白有多药耐药蛋白（MRP4）和有机阴离子转运体（OATs）。药物可以用过作用这些相关蛋白影响尿酸的排泄。
利尿剂是继发性高尿酸血症的重要原因之一。使用利尿剂治疗几天后可监测到血清尿酸升高，呈剂量依赖性，并在停用利尿剂几个月后尿酸可以恢复到基线水平。
髓袢利尿剂和噻嗪类利尿剂均可通过OAT1和OAT3转运体从血管侧进入近端肾小管细胞，可被认为是尿酸的竞争性底物物，也可能通过抑制电压门控药物转运体（NPT4）、 MRP4增加尿酸浓度。
氢氯噻嗪还可通过OAT4转运体增加尿酸吸收。
水杨酸盐可能通过OAT1和OAT3相互作用而导致HUA；极低剂量下水杨酸也能够抑制MRP4介导的尿酸盐转运。
有研究显示，大剂量（>3g/d）使用时，可使尿中草酸盐的含量增加10倍以上，敏感者可引起HUA。
有研究显示烟酸可降低尿酸的排泄量,使血尿酸升高14%，并加重已有的痛风。服用3-6g烟酸的受试者中，HUA占41-78%。烟酸在治疗剂量下也可能使尿酸升高。
烟酸及其酰胺衍生物吲哚胺,可能会增加嘌呤的生物合成速率。其次可以通过对URAT1转运体对尿酸起反离子作用，从而增加尿酸在肾脏中的再吸收。OAT 10介导的尿酸摄取可通过与烟酸盐的交换而增加。烟酸既增加尿酸的产生，也降低其清除率引起HUA。但对尿酸升高的影响呈剂量依赖性。烟酸缓释制剂可避免短时间内大量药物被吸收所造成的高血药浓度，减少剂量依赖的药物不良反应发生。
吡嗪酰胺转化为吡嗪酸发挥抗菌作用，吡嗪酸可与尿酸竞争有机酸排泄通道，URAT1的反式刺激作用或干扰OAT10减少尿酸排泄，导致血尿酸浓度增加。
乙胺丁醇50%以原形从尿液中排出，和尿酸竞争性排泄，可诱发HUA。有研究显示单剂量乙胺丁醇给药24h即可观察到血清尿酸升高；其戒断导致血清尿酸水平降至正常水平，药物再次注入后，出现HUA。
左旋多巴是多巴胺递质的前体物质，进入体内后可代谢成高香草酸和香草酸。这两种物质会与尿酸竞争排泄路径，使尿酸排泄量减少，从而引起HUA。
乙醇对尿酸的产生和消除均有影响。
一些啤酒中的鸟嘌呤在肠道细菌的作用下可生成尿酸。过多饮酒加速ATP在肝脏的水解，最终代谢生成尿酸。
乙醇可诱发糖原异生障碍,导致血清中酮体和乳酸积聚。二者均可竞争性抑制尿酸在近端肾小管的排泄。乙醇可能引起机体脱水,从而加重血尿酸浓的升高。
二甲双胍在体内代谢过程中可能产生乳酸积聚，乳酸能抑制肾近曲小管的尿酸分泌，导致尿酸排出减少，引起HUA。
磺脲类、格列奈类，主要经肝脏排泄，对尿酸影响较小。
胰岛素类参与体内代谢促进嘌呤合成，增加尿酸的重吸收，升高尿酸；胰岛素抵抗及高胰岛素血症可增加高尿酸血症的发生。
环孢素可直接产生肾毒性，使肾组织损伤，影响血尿酸的分泌和排泄。此外，OAT10也介导环孢素的转运，可能与HUA发生机制有关。
他克莫司可以引起剂量依赖的入球小动脉收缩，导致高危患者发生HUA和肾损伤。
β受体阻滞剂可使肾血流及肾小球的滤过率降低，尤其在与利尿剂联用时，可减少尿酸的排泄量，引起HUA。
对于应对药物引起的HUA，陈教授提出了以下3点建议：
一般治疗药物引起的血尿酸升高不需要特殊处理，注意生活方式的改变。饮食以低嘌呤食物为主,多饮水,每日饮水量保证尿量在每天1500 mL以上，最好在每天2000 mL以上；
药物治疗对于高血压患者应用利尿剂后产生的HUA，可考虑联用氯沙坦；
其他：经过上述处理后血尿酸仍持续上升，建议停用可疑药物；对于已有HUA和痛风的患者，应尽量避免选用可引起血尿酸升高的药物。
本文首发丨医学界内分泌频道
本文作者丨No.3
责任编辑丨梁慧楠
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