靶向药物耐药之后的治疗方案

对于EGFR基因突变的肺癌患者，无论目前使用的是第几代靶向药物，当出现耐药之后，就必须去选择后续的治疗方案，目前主要有下面几种：

1.单独化疗：培美曲塞联合铂类进行化疗，有时会考虑联合抗血管生成靶向药物贝伐单抗。
2.免疫治疗，当靶向药物耐药，有条件进行免疫治疗的患者，也可以从免疫治疗中获益。
3.抗血管生成靶向治疗，比如安罗替尼、仑伐替尼等，对于排斥和拒绝化疗的患者，如果没有免疫治疗的机会，或是经过免疫治疗无效，也只能退而求其次，试试这些药物了。
4.联合治疗，也就是将免疫治疗、化疗和抗血管生成靶向药物组合起来，比如PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、卡铂、培美曲塞和贝伐单抗，这个组合治疗对于EGFR靶向药物耐药的患者，达到了非常好的治疗效果。但是药物的组合使用也会带来较大的副作用，这个治疗措施对于患者的身体条件有要求，如果身体条件很差，往往用不了组合疗法。

上面的治疗措施中，包含了化疗、靶向治疗以及免疫治疗。在很多患者心目中，如果不考虑经济因素，免疫治疗应该是靶向药物耐药后的首选。然而最近的一项研究表明，在靶向药物耐药后，单独免疫治疗也许并不能带来更好的疗效。

与单独化疗相比，PD-1单药治疗不改善生存期

这项研究入组的是EGFR突变阳性的肺癌患者，所有患者没有携带EGFR基因的T790M突变，但是对第一代、第二代靶向药物耐药了。研究者将患者按照1：1的比例进行随机分组，其中52名患者使用纳武利尤单抗单药治疗，50名患者使用培美曲塞联合卡铂，主要研究终点是无进展生存期。

图1. EGFR靶向耐药后单独PD-1抑制剂的疗效不如化疗

结果表明，卡铂联合培美曲塞的中位无进展生存期（PFS）是5.6个月，而单独PD-1抑制剂治疗的无进展生存期是1.7个月。化疗组的一年病情无进展的概率是14%，而PD-1抑制剂单药一年无进展的概率是9.6%。

在治疗缓解率方面，卡铂联合培美曲塞的治疗缓解率为36%，而纳武利尤单抗的治疗缓解率是9.6%。对于有比较高的肿瘤突变负荷(TMB)的患者而言，单独使用PD-1抑制剂的无进展生存期也没比化疗更好，也就是很多时候患者花费不菲做很昂贵的基因检测，在预测疗效方面意义不大，很多时候肿瘤突变负荷的检测不必做。

图2.EGFR靶向药物之后PD-1和化疗的治疗数据

化疗，不要轻易放弃的治疗方式

上文研究的结果显而易见，在靶向药物耐药后，单独使用免疫治疗，疗效比不上化疗。一直以来，化疗都以其极强的副作用让很多患者闻之色变，从而产生排斥心理。但是这种传统的治疗方式却在肿瘤治疗领域存在了几十年，并且还将继续发挥作用。因为很多时候，化疗是非常有效的，即使不能治愈，但也能显著延长患者的生命。盲目排斥化疗，可能会因此放弃一种有效的治疗方式。

肿瘤治疗对于人体而言，是一项庞大系统的工程，单靠化疗，或是其他任何一种单一的治疗方式和药物就能达到很好的疗效必竟是极少数。更多的时候，我们需要借助每一种有效的方式来延长患者的生命，比如借助化疗的猛劲，将那些对靶向药物耐药的癌细胞快速清理掉，让靶向药物复敏，让靶向药物使用的时间能够长些，再长些。也许就是这再长些的时间，患者就有机会等到更好的疗法出现。

参考文献：Hidetoshi Hayashi, et al., A Randomized Phase 2 Study Comparing Nivolumab with Carboplatin-Pemetrexed for EGFR-Mutated NSCLC with Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors, Clin Cancer Res. 2021 Dec 17

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