近年来,我国心血管疾病死亡人数迅速上升,已经由1990年的256万上升到2013年的372万。当前心血管疾病已经成为我国人群的主要死因,占我国居民总死亡的42%以上。其中,动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic Cardiovascular Disease,ASCVD)是我国居民健康的首要威胁,如急性心肌梗死/冠心病、脑卒中等,其住院费用快速增加。2014年我国急性心肌梗死和脑卒中的住院总费用高达811亿元,带来了沉重的疾病负担和社会经济负担。针对全人群和高危个体开展的心血管疾病危险因素防控是最有效的预防策略;而做好ASCVD发病风险的评估和预测,又是心血管疾病一级预防的重要基础。当前ASCVD风险评估工具多由欧美国家队列开发,由于心血管疾病谱、危险因素流行情况等的差异,这些工具往往不适用于中国人群。因此,亟待开发针对我国人群的ASCVD风险预测模型。
中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测研究(Prediction for ASCVD Risk in China,China-PAR),基于我国最新的大规模前瞻性队列样本,开发了适用于国人10年ASCVD发病风险预测的China-PAR模型,并研究了应用China-PAR模型进行ASCVD风险分层及低危、中危、高危个体的切点划分,研究成果先后发表在《Circulation》杂志1和《慢性疾病与转化医学杂志》(英文版)2。
一、中国人群ASCVD发病风险预测模型的开发
为进行10年ASCVD发病风险预测模型的开发和验证,China-PAR研究整合了 “中国心血管健康多中心合作研究”(InterASIA)、“中国心血管病流行病学多中心协作研究”(China MUCA)等四项最新的中国人群前瞻性队列随访数据,总样本超过12万人。其中,InterAsia研究基线调查开始于2000~2001年,采用多阶段分层整群抽样的方法,入选了我国从南到北、覆盖城乡10省市的35-74岁成年人。China MUCA(1998)队列在1998年开展基线调查,也按照南北方、城乡地区分层纳入35-59岁成年人,并与InterAISA队列采用统一的随访方案和调查问卷,于2007~2008年、2012~2015年进行了两次随访。InterAsia和China MUCA(1998)两项队列共整合了2.7万队列人群,平均随访时间12.3年,剔除失访、基线患有心血管疾病等不合格的研究对象,最终纳入2.1万人用于开发构建ASCVD风险预测模型。其平均年龄48.6岁、男性占48.5%,研究对象的平均收缩压123.6 mmHg、舒张压78.5 mmHg、体重指数(BMI)23.5 kg/m2、腰围78.3cm,总胆固醇水平平均为187.4 mg/dl,糖尿病和ASCVD家族史分别占5.1%和13.2%。
在平均12.3年的随访中,共新发ASCVD病例1048例(包括:急性心肌梗死、冠心病死亡以及致死和非致死性脑卒中)。采用Cox比例风险回归,分性别构建10年ASCVD发病风险预测模型,即China-PAR模型。模型构建过程中,采用综合的区分度改善指数(integrated discrimination index, IDI)、净再分类改善指数(net reclassification improvement, NRI)等统计量和事先确定的纳入排除标准,进行预测模型自变量的筛选。
在剖析欧美国家风险预测模型基础上(如:美国Framingham Risk Score、欧洲心脏病学会的SCORE预测模型等),本研究不仅综合考虑了既往预测模型中涉及到的危险因素(年龄、收缩压、是否服用降压药物、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、吸烟和糖尿病),还结合中国实际情况和疾病谱的特点,纳入腰围、南北方、城乡和ASCVD家族史,此外,还对年龄与各危险因素的交互作用进行了分析。
模型建立后,采用10×10交叉验证方法进行了内部验证,结果显示,模型具有良好的内部一致性。进一步,在China MUCA(1992-1994)1.4万人队列和CIMIC队列近8万人中进行了该模型的外部验证。China MUCA(1992-1994)始于1992年,其基线和随访阶段的调查方法同China MUCA(1998),平均随访长达17.1年。CIMIC队列的研究对象选自我国山东、河南、江苏等不同经济发展水平的社区人群,目前平均随访5.9年。外部验证的研究结果显示,以C-统计量和校准度卡方(Calibration χ2)统计量评价,该模型对于10年ASCVD发病风险具有良好的预测能力;并且通过对ASCVD实际发病率和China-PAR模型预测发病率的比较显示, China-PAR模型对10年和5年ASCVD发病风险均有良好的预测能力。
早在2004年,我国学者参考美国Framingham冠心病风险评估模型,基于中国多省市队列研究(CMCS)开发了我国的冠心病发病风险预测模型,并发现美国的Framingham风险计分会高估我国人群的冠心病发病风险3。但是,其队列开始时间较早,基线调查始于1992年,且缺乏外部样本的独立验证。随后,我国又开发了缺血性心血管疾病(包括:冠心病和缺血性卒中)的10年风险预测模型,最终的预测模型入选了年龄、收缩压、BMI、总胆固醇水平、吸烟、糖尿病6个危险因素,但是用于该模型开发和验证的样本量较小,分别为9903人和 1.7万人,而且开发模型的队列始自1983年的中美合作研究4。可见上述冠心病和缺血性心血管疾病风险预测模型的开发年代较早,且研究终点没有包括出血性脑卒中。十几年来,我国心血管疾病及相关危险因素流行趋势日益严重,采用我国最新的、大样本队列人群开发心脑血管疾病的风险预测模型尤为必要。China-PAR研究分别用2.7万和9.4万人的高质量队列人群进行预测模型的开发和验证,更有利于提高模型的稳健性、预测的可靠性以及模型的外推性。而且,China-PAR研究的终点包括了心肌梗死、冠心病死亡以及致死性和非致死性脑卒中,是中国首个以动脉粥样硬化性心脑血管疾病(ASCVD)为终点事件的风险预测模型。另外,大样本的队列数据,为检验危险因素的交互作用提供了可能,有助于更加精细的研究心血管危险因素及其交互作用对长期ASCVD发病风险的影响。最终的模型构建和验证表明,除了年龄、收缩压、是否服用降压药物、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、吸烟和糖尿病等传统危险因素外,腰围、南北方、城乡、ASCVD家族史以及年龄与相关危险因素的交互作用,都提高了10年ASCVD发病风险的预测效能,而进入到最终的China-PAR预测模型。
二、中国人群China-PAR预测模型与美国PCE预测模型的比较
美国心脏病学院/心脏协会(ACC/AHA)于2013年在全球率先公布了Pooled Cohort Equations(PCE)模型,用于10年ASCVD发病风险预测,但同时指出PCE模型来自美国的白人、黑人队列数据,该预测模型不一定适用于其他人群5。本次China-PAR研究中,我们同时与美国白种人、黑人的PCE风险预测模型进行了比较。结果显示,在1.4万人的外部验证队列中,使用Keplan-Meier方法调整后观察到男性10年ASCVD发病例数为218.7,China-PAR模型估算的10年ASCVD发病例数为255.9,仅比实际观察到的发病率高估17%。基于美国白人开发的PCE模型估算的10年ASCVD发病例数达到336.9,比实际观察到的发病率高估了54%,而基于美国黑人开发的PCE模型估算的中国人群ASCVD发病例数为453.4,是实际发病率的2倍以上,高估更为严重。另外,使用中国人群发病率对美国PCE模型进行调整后,依然明显高估中国人群10年ASCVD发病率。总体而言,我们的China-PAR模型对于中国人群10年ASCVD发病风险的预测更加准确。
三、中国人群ASCVD风险分层和China-PAR模型的应用
China-PAR模型主要应用于一般人群,旨在确定ASCVD高危个体,以尽早采取针对性的防治措施。因此,需要在China-PAR模型开发的基础上,提出简明、可实际操作的人群ASCVD风险分层方案和区分ASCVD低危、中危、高危人群的切点。
我们应用其中随访超过10年的China-PAR队列,共计34757人,平均随访时间长达14,1年,期间共有1922例ASCVD事件发生。我们对此进行了深入分析。首先参考2011年的《中国心血管病预防指南》,该指南建议根据血压水平、危险因素个数、是否患有糖尿病或其他靶器官损害状况,将一般人群分为心血管病的“很低危”、“低危”、“中危”、“高危”、“很高危”,共五类。我们根据近3.5万人队列样本中的生理、生化检测指标,按照血压水平分层(SBP/DBP<130/85 mmHg, 130/85≤SBP/DBP≤139/89mmHg,140/90≤SBP/DBP≤159/99 mmHg,160/100≤SBP/DBP≤179/109 mmHg, 和SBP/DBP≥180/110 mmHg),并结合年龄、吸烟、超重或肥胖、血脂异常、血糖升高、ASCVD家族史6个危险因素,也按照上面传统的分类方法,将研究对象分为五类,分析这五类人群未来10年ASCVD的发病风险,如下表:
图1. 10年ASCVD发病风险预测模型在China-PAR队列中的验证。横坐标是将3.5万China-PAR队列人群分男性、女性,按照China-PAR模型预测的10年ASCVD发病风险分为三组(包括:预测风险<5%,5%-10%和≥10%);纵坐标是观察到的ASCVD累积发病率(白色)和模型预测概率(黑色)。
我们在上述China-PAR队列样本中,筛选了基线时具有高血压的人群(收缩压/舒张压≥140/90 mmHg 和/或 服用降压药),共计7952人。其平均年龄51.5岁、男性占51.2%,研究对象的平均收缩压150.0 mmHg、舒张压92.6 mmHg、体重指数(BMI)24.7 kg/m2、腰围82.3 cm,总胆固醇水平平均为192.7 mg/dl,糖尿病和ASCVD家族史分别占7.7%和18.7%。7952人平均随访13.2年,共计发生ASCVD 984例。
根据中国高血压管理指南基层版(2014)中的定义,将研究对象分为低危、中危、高危三组,观察10年ASCVD发病风险(表2),可见低危、中危、高危组的10年ASCVD发病风险分别为2.02%、5.42%、12.54%,用5%、10%作为风险分层的切点也可以适用于高血压人群未来ASCVD的风险评估。
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