心力衰竭（HF）是指由心脏结构或功能异常导致心室收缩或舒张能力受损进而引起一系列病理生理变化的临床综合征。目前，临床上根据左心室射血分数(LVEF)将HF分为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）[1]。肺动脉高压（PH）是指肺动脉压力升高超过一定临界值的一种血流动力学和病理生理学状态，其诊断标准为：在海平面静息状态下，右心导管测定的肺动脉平均压力≥25mmHg[2]。PH是临床中常见的疾病，多由肺血管疾病、肺部或左心疾病、肺栓塞等引起。在各种引起肺动脉高压的原因中，又以左HF最为常见。在HFrEF患者中，PH的发病率为40％~75％，而在HFpEF患者中，PH的发病率为36％~83％。左心疾病所致的肺动脉高压（PH－LHD）约占所有PH患者的65％~80％，左HF患者出现PH和右心功能不全，对患者的诊疗及预后具有重要的影响[3]。本文回顾了近年发表的有关HF与PH相关的研究，探讨HF伴发PH的临床意义。
1 PH分型和流行病学特征
2015年欧洲心脏病学会及欧洲呼吸学会发布了新版PH诊断与治疗指南，新指南中将PH分为五大类：动脉性肺动脉高压；左心疾病所致的肺动脉高压（PH－LHD）；肺部疾病和（或）缺氧所致的肺动脉高压；慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉栓塞性疾病；原因未明和（或）多因素所致肺动脉高压。其中PH－LHD又包括：左室收缩功能障碍、左室舒张功能障碍、心脏瓣膜疾病、先天性／获得性左室流入道／流出道阻塞和先天性心肌病、先天性／获得性肺静脉狭窄五个类型，其中以前三种最为常见[4]。
PH－LHD的血流动力学定义为静息时肺动脉平均压(mPAP) 升高≥25 mm Hg且肺动脉楔压(PAWP) 升高＞15 mm Hg。它区别于其他类型PH 的最主要特点为以PAWP为代表的左心充盈压升高，属于毛细血管后PH。根据是否伴有舒张压力阶差(DPG) (DPG =舒张期 PAP－PAWP) 和肺血管阻力(PVR)的升高，PH－LHD 可进一步分为单纯毛细血管后性PH（Ipc－PH）和混合性PH (Cpc－PH)。Ipc－PH又称为被动性PH，约占PH－LHD的55％，表现为mPAP和PAWP 升高同时DPG＜7mm Hg和/或 PVR≤3WU，提示PH是由下游左心压力升高的被动传导所致，肺血管结构和功能基本正常。Cpc－PH又称为反应性PH，表现为mPAP 和PAWP 升高同时DPG≥7mm Hg和/或 PVR＞3WU，提示除外压力的传导，肺血管结构和功能本身也已经发生改变[5－6]。
Sobieszczańska－Maek等[7]研究发现，在等待心脏移植的慢性HF患者中PH发生率为60％、并且Cpc－PH发生率高达28％。此外，Amadi等[8]对125例HF患者进行超声心动图检查，用三尖瓣返流速度和肺动脉射血频谱诊断PH，结果显示，HF患者PH发生率为70.4％。随着左心室收缩和舒张功能受损的严重程度而增加。Gerges等[9]为调查慢性HF合并Cpc－PH患者的流行病学特征，入选了3 107例接受右心导管检查的慢性HF患者。结果发现，HFrEF合并Cpc－PH的发生率为14％、HFpEF合并Cpc－PH的发生率为12％。三尖瓣环收缩期距离和收缩期肺动脉压比值可以预测HFrEF患者发生Cpc－PH的危险；年龄、三尖瓣环收缩期距离和收缩期肺动脉压比值可以预测HFpEF患者发生Cpc－PH的危险。Rezaee等[10]采用右心导管诊断PH的数据库进行分析发现，入选的724例HF患者中29.4％（213例）无PH、63.1％（457例）为Ipc－PH和7.5％（54例）为Cpc－PH。与无PH者相比，Cpc－PH患者1年病死率升高5倍（HR=5.22）而Ipc－PH患者1年病死率升高2倍（HR=1.12）。HF患者不伴PH、伴Ipc－PH和伴Cpc－PH的死亡率分别为3.9、8.4％和21.0/100人年。
2 病因和发病机制
左心功能障碍导致左心充盈压升高，进一步导致肺静脉压力升高、肺淤血、肺循环阻力增加，随着病程的进展和压力的传导，肺动脉发生血管内皮功能障碍，出现反应性的血管收缩，神经内分泌的激活导致肺小动脉重构、炎症细胞激活、一氧化氮（NO）减少、内皮素分泌增加、钠尿肽的舒张血管作用降低，进一步导致肺血管重构的发生，肺动脉高压形成，最终导致右心室的后负荷增加以及右心功能衰竭[11]。Adusumalli等[12]研究证实了上述HF合并PH的病理生理过程，研究发现，HF时左心室充盈压升高造成肺循环压力升高、最终导致右HF。Meng等[13]将36只老鼠用高脂喂养，制造了HFpEF合并PH（PH－HFpEF）鼠模型。结果发现，高脂饮食可诱发代谢综合征，而代谢综合征与HFpEF发病相关，HFpEF可诱发PH发生。该动物实验证实，代谢综合征与PH－HFpEF发病机制相关。此外，治疗白血病的洛氨酸激酶抑制剂达沙替尼也可以引起HF和严重的PH[14]。
在PH中，肺血管细胞的过度增殖和凋亡抵抗性是血管重构的重要方面，肺血管重塑可能由血管细胞的代谢重编程驱动，以增加谷氨酰胺分解和谷氨酸生产。N－甲基－D－天冬氨酸受体（NMDAR）是主要的神经元谷氨酸受体，其也在血管细胞上表达，但其在PH中的作用未知。Dumas等[15]通过质谱成像，免疫印迹和免疫组织化学评估了PH患者和对照组人群的肺动脉中谷氨酸－NMDAR轴的状态。结果显示，PH患者的肺动脉中有谷氨酸蓄积，NMDAR上调和NMDAR参与（通过GluN1亚单位磷酸化增加反应）。 Kv通道抑制和ETAR激活扩增了hPASMCs的钙依赖性谷氨酸释放，并且ETAR和PDGFR激活导致NMDAR参与，突出显示谷氨酸－NMDAR轴和主要PH相关通路之间的串扰。 PDGF－BB诱导的hPASMCs增殖涉及NMDAR激活和磷酸化的GluN1亚基定位至细胞－细胞接触，这与通过NMDARs增殖的hPASMC之间的谷氨酸能通信一致。小鼠的平滑肌NMDAR缺陷减弱了由慢性缺氧引发的血管重塑，突出了血管NMDAR在PH中的作用。此项研究结果揭示了PH中肺动脉谷氨酸－NMDAR轴的失调，并将血管NMDARs作为PH中抗重塑治疗的靶点。
Fayyaz 等[16]纳入108例合并PH的HF患者（HF－PH；55例为HFrEF）和12位正常对照以及17位原发性肺静脉闭塞性疾病（PVOD）患者。通过活检或手术获取肺组织样本，对样本的所有可分析的动脉（4949个）、静脉（7630个）和不确定的小血管（IV，2168个）进行定量组织形态检测以确定中肌层（动脉）和内膜（％ IT）（动脉、静脉和IV）厚度相比血管直径的百分比。结果显示， HF时肺静脉高压可导致肺静脉重构，而静脉重构的严重程度与HF时的肺动脉高压的严重程度相关。该研究结果提示，对于HF患者，PH与整体肺血管重构相关，但PH的严重程度与静脉和小IV内膜厚度的关系更为明显，类似于在PVOD患者中观察到的现象。Low等[17]分析了先天性心脏病合并PH (CHD－PH)患者肺功能和气道炎症，并与对照者结果进行比较。60例患者纳入研究：20例CHD－PH患者、20例CHD对照者和20例健康对照者。研究结果显示，相比于对照者，CHD－PH患者内皮素－1、白细胞介素（IL）－1β、IL－6、IL－8、肿瘤坏死因子α和血管内皮生长因子水平较高。CHD－PH患者血清内皮素－1水平与气流阻塞有关，与用力肺活量75％时预测的用力呼气流速成显著的负相关关系（P=0.0135）。由此可见，CHD－ PH患者炎症生物标志物水平升高。呼吸道生理的显著异常可能导致呼吸困难，但不受循环和痰液细胞因子的影响。增加的血清内皮素－1和气道功能障碍之间的关系可能与支气管收缩性能相关。
3 预测HF患者发生PH危险
采用心脏CT评价心房大小可鉴别HF患者引起的PH和特发性肺动脉高压（IPAH），Huis等[18]进行的第一项研究入选了15例PH－HFpEF和15例IPAH患者，采用心脏CTA测定左心房和右心房大小。结果显示，两组患者LA/RA比值稳定，可鉴别PH－HFpEF和IPAH。第二项研究入选95例经心导管证实为IPAH和PH－HFpEF患者，经CTA进行验证诊断。ROC分析显示区别IPAH和PH－HFpEF的LA大小分别为19和27cm2，此外，与IPAH患者相比，PH－HFpEF患者左心房/右心房比值显著升高并有较好的识别能力。
肺血管内压力增加，肺血管直径就会增大这种现象称为肺血管扩张性（Pulmonary Vascular Distensibility,PVD）。为了观察PVD是否可作为HF患者发生PH标志，Malhotra等[19]入选了48例HFrEF、48例HFpEF、无左心疾病的PH和对照组30例。进行心肺运动试验和血流动力学检查和核素心脏显影。结果显示在PH组PVD最大、HFrEF和HFpEF居中。PVD与右室EF相关，运动时可独立预测最大吸氧量（VO2），PVD可预后HF患者心血管死亡危险。研究还发生HFrEF患者使用肺血管扩张剂sildenafil可使PVD增加24.6％。为了探讨预测HF患者发生PH的危险因素，Roushdy等[20]入选了89例HFrEF患者和64例HFpEF患者。多变量分析结果显示，糖尿病、利尿剂使用、左心房容积、左心房直径和三尖瓣返流程度可以独立预测HFrEF患者发生PH；而利尿剂使用和三尖瓣返流程度可独立预测HFpEF患者发生PH的危险。
miR－206是一种肌肉特性的miRNA、可调节肌肉和肺动脉平滑肌的生存。Jin等[21]入选了82例HF患者，测定血miR－206水平并且分析miR－206对发生PH预测作用。结果显示血miR－206水平与肺动脉压显著相关，单因素分析显示，miR－206、利钠多肽（BNP）、LVEF和左心房直径与发生PH显著相关。多变量分析显示，miR－206可独立预测HF患者发生PH危险。miR－206预测PH的敏感性为68.6％、特异性为65.8％。如果miR－206联合BNP和左心房直径预测PH的敏感性和特异性分别可提高到97.1％和80.3％。另一项研究探讨了采用血松弛素水平预测急性HF患者发生PH危险，该研究入选了117例急性HF患者，采用酶联免疫方法测定血松弛素水平。结果显示，血浆松弛素水平是PH的一个标志，松弛素水平与PH的临床和超声心动图均相符[22]。
4 PH对HF患者的影响
4.1HFrEF
肺血管顺应性（PCa）和DPG是能否预测HFrEF患者的预后仍有争论。Adir等[23]入选168例HFrEF合并PH患者（PH－HFrEF）和86例HFpEF并PH患者（PH－HFpEF）。分析结果发现，PH－HFpEF患者DPG显著升高，两型HF合并PH患者的PCa是相似的。PCa可预测PH－HFrEF和PH－HFpEF患者预后，预测PH－HFrEF 生存的PCa 切点为2.15 mL/mmHg、预测PH－HFpEF患者生存的PCa 切点为1.1 mL/mmHg。该研究提示，PH－HFpEF患者肺血管变得僵硬，导致DPG升高；而PCa可预测两型HF患者预后。
Dayeh等[24]将老鼠冠状动脉进行结扎、造成老鼠发生急性心肌梗死而导致HFrEF；通过超声心动图测定肺动脉压、和右心室收缩压。经研究发现，左心室收缩功能受损将引起肺血管阻力的升高。左心室运动评分指数≥2.0时可预测PH发生。运动可诱发HF患者发生PH（EIPH），Obokata等[25]入选了37例HFpEF患者和43例HFrEF患者，进行踏车运动前和后超声心动图检查。结果发现，10W运动后HF患者的肺动脉压显著升高，50％HFpEF发生了EIPH。两型HF患者运动时左心室收缩增强，虽然心室－动脉相互作用在HFrEF患者显著降低，但与HFrEF患者相比，HFpEF患者动脉弹性显著降低。该研究提示，由于HFpEF患者动脉弹性显著降低，即使低水平运动50％HFpEF患者可发生EIPH。
4.2HFpEF
为了了解HFpEF患者引起PH的临床和超声心动图特征，Berthelot等[26]对78例PH－HFpEF和78例毛细血管前（肺源性）PH患者进行右心导管检查。结果发现，与毛细血管前PH相比，PH－HFpEF患者多为老年、男性、高血压和睡眠呼吸暂停综合征、BMI高、有糖尿病、心房纤颤；超声心动图检查发现，PH－HFpEF患者左室重量指数、左心房面积较高、右心室舒张末压较小。多变量分析分析，预测PH－HFpEF的模型包括糖尿病病史、心房纤颤、左心房面积、右心室舒张末压和左室重量指数。另一项采用右心导管检查诊断PH－HFpEF、3个月后采用多普勒超声心动图检测发现，在PH－HFpEF患者中左室舒张功能受损变化大、对患者预后影响有限，右室功能越差、右室收缩压越高、患者的预后越差[27]。
运动耐量受损是PH－HFpEF的一个标志，Klaassen等[28]对88例PH－HFpEF患者进行心肺运动试验，测定最大耗氧量（peak VO2）和次最大运动量（通气量/二氧化碳呼出量比值[VE/VCO2] ）。结果显示，VE/VCO2比值越高、HF越严重，多变量分析显示，VE/VCO2比值可独立预测肺血管阻力。COX回归分析显示，VE/VCO2比值增加可预测PH－HFpEF患者死亡危险。另一项研究显示，系统性硬化症合并PH－HFpEF的患者预后差[29]。
Santas等[30]探讨了超声心动图测定肺动脉压和HF在住院的关系，该研究入选2 343例因急性HF住院患者，用超声心动图测定肺动脉压诊断PH。结果显示，与肺动脉压正常组相比，在HFpEF患者患者中，严重PH患者可使反复因HF住院危险明显增加（RR=1.66）；而在HFrEF患者中，严重PH患者与因HF住院危险无关（RR=0.55）。在PH－HFpEF患者中，肺一氧化碳弥散功能降低（PLCO）可能预示患者的预后差。Hoeper等[31]系统性回归108例PH－HFpEF患者的基线资料和肺功能检查，分析显示，PLCO和肺功能参数与血流动力学无显著相关；与PLCO≥45％相比，PLCO＜45％患者预后差。COX比例风险分析显示，PLCO＜45％可独立预测PH－HFpEF患者死亡危险（HR=6.60）。
5 PH对死亡危险的预测
Stepnowska等[32]根据波兰国家健康基金项目，在一个中心的患者中寻求PH患者预后不良的预测因素。多变量分析显示，BNP水平较高（p = 0.04），胆红素水平较高（p = 0.03），右房较高（p = 0.02），三尖瓣环收缩期偏移较低（p = 0.03）为独立预测死亡率的因素。该研究提示，PH患者接受特定的PH导向治疗后右房扩大，右心室收缩功能受损，BNP和胆红素浓度升高与死亡风险增加有关；BNP水平是PH预后的生物标志物。REVEAL研究评估了其对长期总生存的影响，REVEAL是一项为期5年的观察性多中心的美国PH患者研究。共有1426例患者进行了分析，基线高BNP水平患者与低BNP患者相比死亡风险显著增高（HR=3.6）。受试者招募1年后BNP变化分析显示，基线和随访都低的患者5年死亡率最低，基线和随访都高的患者5年死亡率最高（HR=0.23）。BNP平均的变化也与死亡风险的变化相关。基线BNP阈值为340pg/mL时可以很好地预测PH患者的5年生存期。受试者招募1年后BNP水平降低与死亡风险降低有关，1年后BNP水平升高与死亡风险增加相关，这些结果支持了BNP作为PH患者生存期的替代指标[33]。
Vallerie等[34]用SERAPHIN 和GRIPHON临床研究的数据评估PH发病事件对后续死亡风险的影响。在SERAPHIN研究中，出现有PH事件患者3个月的死亡率要高于无PH事件患者（HR=3.39）。在GRIPHON研究中，有发病事件的患者死亡率同样要更高（HR=4.48）。此外，6个月和12个月的随访观察结果与3个月是一致的。研究结果显示，PH相关发病率与患者的死亡风险呈明显相关。Barywani等[35]进行了PH与老年HF患者全因死亡相关性的调查，结果显示肺动脉压＞35mmHg是老年HF患者死亡危险的基线，肺动脉压每增加5mmHg全因死亡危险增加10％。
6 小结
与HF相关PH可分成Ipc－PH和Cpc－PH，Ipc－PH是由下游左心压力升高的被动传导所致，肺血管结构和功能基本正常。Cpc－PH除外压力的传导，肺血管结构和功能本身也已经发生改变。有关HF合并PH发生率各项研究结果差异较大，一般是在36％~83％。HF合并PH基本病理过程包括，左心功能障碍导致左心充盈压升高，进一步导致肺静脉压力升高、肺淤血、肺循环阻力增加，随着病程的进展和压力的传导，肺动脉发生血管内皮功能障碍，出现反应性的血管收缩，神经内分泌的激活导致肺小动脉重构、炎症细胞激活、NO减少、内皮素分泌增加、钠尿肽的舒张血管作用降低，进一步导致肺血管重构的发生，肺动脉高压形成，最终导致右心室的后负荷增加以及右心功能衰竭。预测HF患者是否发生PH可采用心脏CT评价心房大小和测定血液中miR－206和松弛素水平；PCa、左心室运动评分指数、运动耐量受损可预测HF患者预后；BNP作为PH患者生存期的替代指标，肺动脉压＞35mmHg是老年HF患者死亡危险的基线，肺动脉压每增加5mmHg全因死亡危险增加10％。
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