【BGB-A317-2001-IIT】赵艳秋教授：免疫治疗EGFR-TKI耐药晚期NSCLC进展及方...

免疫治疗在EGFR突变阳性初治非小细胞肺癌（NSCLC）中的探索研究显示疗效无提升、毒性显著增加、均以失败告终。然而，免疫治疗在EGFR-TKI耐药NSCLC的探索研究初见曙光，取得了令人鼓舞的结果，为EGFR-TKI耐药NSCLC患者提供了新的治疗选择。

免疫治疗在EGFR-TKI耐药NSCLC的探索研究集中在三个方案：免疫单药、免疫+化疗、免疫+化疗+抗血管。ATLANTIC研究结果显示免疫单药后线治疗在PD-L1≥25%人群初显有效，但是疗效有限。免疫+化疗±抗血管方案的几项研究结果令人鼓舞，其中最近在2021年欧洲肿瘤内科学会-免疫肿瘤学年会（ESMO-IO）中首次亮相的BGB-A317-2001-IIT研究值得关注。

研究者简介

赵艳秋 教授

主任医师

河南省肿瘤医院内科副主任

呼吸内科一病区主任

河南省肿瘤医院肺癌、食道癌首席专家组成员

中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

河南省抗癌协会药物临床研究专业委员会副主委

河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会副主委

研究介绍

BGB-A317-2001-IIT是一项替雷利珠单抗联合化疗治疗伴EGFR敏感突变且既往EGFR TKI治疗失败的非鳞非小细胞肺癌患者的疗效及安全性的临床研究。研究的主要终点为1年无进展生存率（1年PFS率），次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存（OS）和安全性，并对疗效预测性生物标志物进行探索分析（研究设计见图1中队列１）。

图1  A317-2001-IIT研究设计

从2020年7月15日到2021年7月13日，共有40名患者入组（安全性分析集），其中32名患者疗效可评估（疗效分析集），患者的基线特征在两个分析集中相似（见表1）。该研究超过一半患者为3线治疗，即接受了2线EGFR-TKI治疗，约三分之一的患者既往接受了EGFR-TKI联合抗血管药物治疗。

表1  A317-2001-IIT研究患者基线特征

截至2021年7月13日，ORR为59.4%，替雷利珠单抗联合化疗显示出良好的克服靶向治疗耐药的作用；不论EGFR的突变亚型、既往接受的EGFR TKI治疗的方案，均显示良好的缩瘤作用（见图2）。

图2  A317-2001-IIT研究：疾病缓解

截至2021年7月13日，65.0%的患者（26/40）仍在接受治疗。体现出免疫治疗有效的患者持久反应的特点（见图3）。

图3  A317-2001-IIT研究：治疗持续时间

替雷利珠单抗联合化疗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC安全可耐受，AE谱与既往替雷利珠单抗联合化疗治疗驱动基因突变阴性患者的研究相似，常见AE为化疗相关AE。在40名患者中，37例患者（92.5%）发生TEAE，13例患者（32.5%）发生≥3级TEAE, 7名患者（17.5%）出现了SAE，大多数（85.7%）得到了解决或改善。常见的TRAE见表2。

表2  A317-2001-IIT研究：安全性

替雷利珠单抗联合化疗对EGFR突变的EGFR-TKI治疗失败的晚期非鳞状NSCLC患者初步显示出良好的抗肿瘤疗效，以及良好的安全性。研究将继续进行，以持续观察该联合治疗方案的疗效和安全性。

方案优化探索

如表3所示，免疫联合化疗对EGFR-TKI耐药NSCLC患者的研究中，化疗方案的选择略有不同，多数研究在诱导阶段选择PD-1/L1+培美曲塞（简称培美）+铂类（4周期-6周期），维持阶段选择PD-1/L1+培美。BGB-A317-2001-IIT设计采用了独特的化疗方案，诱导阶段：替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇（简称白紫）+卡铂，维持阶段：替雷利珠单抗+培美。白紫与免疫联合具有独特优势：白紫联合免疫ORR更高且白紫给药无需激素预处理。维持治疗阶段根据指南换用培美进行维持，该研究在诱导阶段和维持阶段选用不同化疗药物，以期最大程度且安全的发挥化疗药物对免疫的协同作用。虽然局限于样本量及数据成熟度，BGB-A317-2001-IIT首次分析结果ORR 59.4%在同类研究中初步显示出疗效优势。

IMpower150研究的结果显示，免疫+含铂双药化疗+抗血管可以进一步提升疗效，但是3级以上不良反应增加，安全性堪忧。ORIENT-31研究结果也印证了这一点，并且患者经济负担重，减少了后线治疗选择。如何优化免疫治疗+化疗+抗血管生成药物的治疗策略，是一个新的待解决问题。小样本及回顾性研究探索了优化方向。比如：降低贝伐剂量至7.5mg/kg、化疗方案选择去铂单药化疗方案（研究总结见表3）。此外化疗方案紫杉醇/培美孰优孰劣，及完全去化疗方案的可行性也有探索，目前还未有结论。

表3  免疫治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的研究

BGB-A317-2001-IIT研究扩展队列（队列2，见图1），创新性的设计了替雷利珠单抗+贝伐珠单抗+白紫的治疗方案，不但使用了有效率更高的白紫，给药无需激素预处理，临床使用更方便，而且去铂方案降低了毒性，保留铂作为后线治疗的选择，同时选择7.5mg/kg低剂量贝伐进一步降低毒性。从全程治疗的角度期望给患者带来更高效、更安全的获益。我中心参与BGB-A317-2001-IIT研究，队列1入组11例患者，观察到非常不错的临床效果，队列2也马上启动入组，值得更多期待。

参考文献

[1] Lancet Oncol 2018; 19: 521–36.

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