本期文献精读为大家带来2022年2月20日发表在J Clin Oncol（IF：44.5）的一篇文章，文章探讨了肺癌免疫抑制剂耐药管理的最新治疗策略。
J Clin Oncol 2022 Feb 20;40(6):598-610. doi: 10.1200/JCO.21.01845. Epub 2022 Jan 5.
免疫检查点抑制剂已经极大地改善了肺癌病人治疗状况。但仍有部分早期有缓解的患者出现复发并产生获得性耐药。原发耐药和获得性耐药与肿瘤的内在和外在机制息息相关，是根据以往的反应类型和发生时间来确定的，已经成为了晚期或转移性肺癌患者获得长期生存的最大临床障碍。目前已经在开发很多联合疗法以延缓或阻止对免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的发生，包括阻断免疫抑制信号，激活具有刺激功能的信号，调节免疫微环境，靶向T细胞。根据不同的生物学耐药机制来确定不同的疗法在未来会是最理想的选择。
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对ICI的耐药：定义和机制
先天性（原发）和获得性（继发）耐药的概念是从其他抗癌治疗中转化而来，尽管其在化疗，TKI等治疗背景下有很好的界定，但在免疫耐药的模式方面还缺乏明确的共识。最有影响力的共识则是最近肿瘤免疫治疗协会（SITC）发表的三种不同的耐药模式：原发耐药，继发耐药，和因任何原因中断的治疗后进展。
原发耐药的定义是接受大于6周（2周期）但少于6个月的ICI治疗后出现的进展。疾病进展则是指临床获益（持续6个月的客观缓解或疾病稳定）后的二次耐药。ICI停用后的耐药定义为包括和毒性有关或无关的耐药，包含了完成计划的治疗方案后出现耐药。有证据表明抗PD-1受体的结合会在最后一剂给药后的2-3个月之后下降。因此，接受ICI治疗获益的患者，在停止治疗后，从最后一次接受ICI治疗后的12周内出现的疾病进展会被认为是继发耐药。那些12周后出现疾病进展的患者可能会从ICI再挑战中获益。对于那些没有在ICI治疗中获益的患者，治疗中断后出现的疾病进展会形成原发耐药。初始获得客观缓解（不包括SD）的患者出现的复发，无论发生时间如何都将被视为获得性耐药。
原发耐药的原因包括抗原递呈无效，T细胞启动、激活、追踪和迁移，T细胞共抑制受体和免疫抑制细胞在肿瘤内过表达。肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）在免疫治疗暴露期间的适应性变化是产生继发耐药的机制。同样，继发耐药也可由肿瘤细胞的克隆进化所导致，这种进化使他们获得了影响抗肿瘤免疫反应的特殊基因。
更为深入的是，这种具有免疫调节功能的基因的持续改变最终会导致新抗原的减少，影响T细胞的激活。包括JAK1和JAK2基因突变，PTEN缺失介导的PI3K激活，丝裂原活化蛋白激酶途径的改变，包括抗原提呈通路，共抑制信号表达，MHC分子的表达。类似的，一些关键性的基因如β-catenin，TP53，LKB1和MYC扩增会影响抑制性的TME。IFN信号的内在缺陷是IFN介导的抗肿瘤反应损伤的主要原因。相反，β-2-微球蛋白缺失影响MHC-1类分子表达进而影响T细胞抗原识别。
肿瘤的外源性因素与TME相关。MDSCs，TAM，M2型巨噬细胞，Treg细胞可以损害免疫抑制和炎性细胞因子和介质之间的平衡。
不同的耐药模式会影响后续的治疗方案，获得性耐药的患者会通过增加辅助疗法来恢复免疫敏感性，从而从免疫治疗中获益。
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临床中对免疫耐药的管理
持久的临床获益是指对ICI的反应模式，至少在6个月内确认部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）。相反，定义明确的ICI反应的不良预后模式包括超进展（HPD）和快速进展（FP）
HPD的定义是一个有争议的话题，目前应用最广的HPD的定义是肿瘤增长率或肿瘤生长动力学增加2倍以上的疾病进展或相比于治疗前的影像评估肿瘤增长率≥50%。治疗6周内发生的进展定义为FP。
在一些临床研究的亚组分析中，可以发现一些原发耐药的临床特征，有些还在真实世界数据中得到过验证，比如女性和不吸烟的患者从ICI治疗中获益不佳，但免疫联合化疗却不受影响。ECOG≥2分，肝，胸膜，骨，脑转移灶数量是疗效的负向预测因素，这些都可以帮助识别那些可能会出现早期进展或ICI治疗有风险的患者。一些特定基因突变也和免疫治疗疗效相关。EGFR，ALK，ROS1，RET和HER2基因是疗效的负向预测因素，但KRAS，BRAF和吸烟者出现MET14跳跃突变则可能相反。STK11缺失和KEAP1突变可能与冷肿瘤相关，也可作为预后不利的因素。
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预防和克服免疫耐药的新策略
· 免疫抑制模式
CTLA-4是最早发现的免疫抑制靶点之一。在Checkmate 227和Checkmate 9LA研究中，Nivolumab加Ipilimumab联合或不联合短疗程化疗，无论组织类型PD-L1表达均提高了NSCLC患者的生存。Durvalumab联合Tremelimumab联合化疗的POSEIDON研究也显示出了OS的获益。但目前在肺癌当中没有双免疗法用于PD-1或PD-L1耐药后疗效的数据。
TIGIT与表达在抗原提呈细胞和肿瘤细胞上的人类脊灰病毒受体结合抑制T细胞和NK细胞的功能。Tiragolumab是一种靶向TIGIT的单克隆抗体，在与Atezolizumab联合的II期研究CITYSCAPE和III期研究SKYSCRAPER-01中显示出了良好的疗效与安全性。另一种TIGIT抗体Vibostolimab单用或联合Pembrolizumab使用也在I期的临床研究中得到了更好的ORR和PFS。两种药物的复方制剂MK-7684A也正在进行研发。其他针对VISTA，LAG3，TIM3和S15等共抑制信号的药物也都在进行早期试验，显示出了令人鼓舞的安全性和有效性。
· 免疫激动剂
针对共刺激分子的尝试是以激动性抗体为基础，可以增加免疫细胞的克隆性扩展和促进向效应表型的转变。但是，如OX40，CD137，CD40，ICOS和GITR等肿瘤坏死因子家族的激动剂作为单一疗法在临床上都未能显示出理想的效果，但联合治疗初步的活性数据和耐受性还是令人鼓舞。
· T细胞致敏：T细胞工程和疫苗
使T细胞致敏的方法包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法和嵌合抗体T细胞疗法和个体化疫苗。TIL是从肿瘤组织中分离出来进行扩增和选择以识别肿瘤抗原。单药或联合ICI，针对未经治或ICI耐药的多项实体瘤研究都显示出了疗效。嵌合抗原受体T细胞疗法由T淋巴细胞组成，它被设计成表达来自抗体的合成肿瘤抗原受体，不需要MHC提呈来识别抗原。虽然在血液肿瘤当中显示出了很好的疗效，但到目前在实体瘤当中还没有明显的活性。
基于肿瘤特异性新抗原疫苗是增强T细胞活性的另一种策略。一项NEO-PV-01疫苗联合Pembrolizumab的早期试验正在进行。
· 靶向VEGF
VEGF对肿瘤免疫有着深远的影响。机制包括抑制树突状细胞成熟和抗原递呈，通过上调PD-L1和PD-L2，免疫抑制介质如IDO-1，IL-6，IL-10抑制T细胞活性，分泌调节性T细胞，MDSC细胞的招募。
针对VEGF的单抗和小分子靶向药物已经被广泛使用。Bevacizumab联合Atezolizumab和化疗的IMpower150研究显示出了明显的OS获益，其他单抗如Ramucirumab和小分子抑制剂如Lenvatinib，Sitravatinib，Nintedanib和Axitinib也在一线或ICI耐药的NSCLC研究当中验证其疗效。一项Sitravatinib联合Nivolumab的针对ICI耐药患者的III期临床研究正在进行，前期结果显示出了良好的肿瘤退缩率和治疗时间。
· 细胞因子
直接靶向细胞因子的一些研究也正在进行。IL-1β引起了临床医生的极大兴趣。抗IL-β单抗Canakinumab也在积极地进行临床试验，但遗憾的是针对ICI耐药患者的III期研究CANOPY-2未能使患者获得OS获益。目前，该药物与免疫+化疗的联合方案在术后辅助患者中的临床研究正在进行。
靶向IL-10和TGF-β的研究也令人失望，Pegilodecakin在和ICI的联用的CYPRESS1和CYPRESS2研究也没有显示出ORR和OS获益，其引发的毒性也更引人关注。靶向TGF-β和PDL1的双功能蛋白Bintrafusp alfa的III期研究Lung-037也中断。IL-2通路的药物也正在研发当中。
· 其他靶向TME策略
IDO的活性决定了Treg细胞的分化，但IDO抑制剂与Pembrolizumab的研究效果不佳。组蛋白去乙酰化酶抑制剂Vorinostat和Entinostat和RORγ激动剂也在针对ICI耐药患者进行临床研究。最后，肠道菌群也是一个新兴的研究方向，改变肠道微生物可能会逆转ICI抗性。
总之，免疫系统的复杂性和其与TME的动态相互作用，加上肿瘤的克隆进化与选择压力，是影响免疫反应和长期获益的主要原因。更标准的耐药定义，与更全面的基因组测序以评估免疫基因特征，在未来将会更有助于临床研究设计和实践应用。
来源：百纳新知
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