所以,对 S 蛋白和 ACE2 的研究,成为解读新冠病毒侵入细胞过程的关键,这也是西湖大学周强实验室的研究重点所在。同时,也正如加州大学洛杉矶分校分子与医学药理学、生物工程特聘教授孙仁所言:
S 蛋白与其受体的相互作用,是病毒传播的重要决定因素之一。因此,观察 S蛋白受体结合结构域的序列及对应结构在病毒跨物种传播过程中、传播后的变化,对我们了解确认传播机制、预测传播能力来说是一条有效路径。
S 蛋白像一座桥横跨在 ACE2 表面这次登上《Science》封面的论文成果,本质上是在解释病毒 S 蛋白和 ACE2 的全貌以及彼此间的互相作用。论文标题为:
Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2
在此前已经成功解析出 ACE2 全长蛋白的高分辨三维空间结构的基础上,这篇论文成果解析出了 ACE2 全长蛋白与新冠病毒 S 蛋白受体结合结构域的复合物结构,整体分辨率 2.9 埃(埃,公制长度单位,1 埃等于 0.1 纳米,这个单位名称是为纪念瑞典物理学家 Anders Jonas ngstrm 而定的),其中 S 蛋白受体结合结构域部分的分辨率为 3.5 埃。
那么,研究人员从解析出来的复合物结构中看见了什么?原来,在形态上,新冠病毒的 S 蛋白像一座桥横跨在 ACE2 表面,又像病毒的一只手,紧紧抓住 ACE2,这一点与 SARS 病毒很相似。新冠病毒 S 蛋白的受体结合结构域与 SARS 病毒的序列也非常像,相似性达到 82%。
最终出现,它出现在 3 月 27 日《Science》杂志封面上。值得一提的是,清华大学王新泉教授研究团队和中国科学院微生物研究所齐建勋研究团队分别独立解析了 ACE2 的 N 端蛋白酶结构域与新冠病毒 S 蛋白受体结合结构域的晶体结构。而这些信息与周强团队所获取的相关电镜结构互为支持、互为补充。这项成果究竟意味着什么?在新冠疫情依旧全球蔓延的情况下,对于病毒相关的科学研究备受关注——那么,这项受到《Science》杂志充分肯定的研究成果意味着什么?对此,周强团队也做了具体说明。周强团队表示,此次对复合物结构的解析属于基础研究领域的突破,与抗疫药物的研发没有必然联系。不过,从另一方面讲,它又确实非常重要。因为蛋白质的结构在很大程度上决定了它的性质与功能,看清新冠病毒 S 蛋白、ACE2 及其相互作用的结构,相当于看清了“敌人的样子”,为后续科学家的靶向药物研究提供了更多信息。
而在这次研究的基础之上,计算生物学的研究人员可以在此基础上去构建不同的模型,进而展开具有针对性的研究,判断什么样的突变可能会进一步提高 S 蛋白与 ACE2 的相互作用,从而设计针对 S 蛋白或者 ACE2 蛋白的药物和抗体;又或者设计小分子破坏它们之间的相互作用。这些,都可以为药物设计和检测手段开发提供坚实的基础。这项研究也受到多位学科内专家的肯定。比如,美国得克萨斯大学西南医学中心生物物理系主任、霍华德休斯医学研究所研究员 Michael K. Rosen 认为: