软骨保护是关键 骨关节炎治疗莫走弯路

导语

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是中老年人群中常见的慢性关节疾病，主要累及脊柱及膝、髋、手等负重关节或活动多的关节，伴随着疾病的进展，患者常常表现为受累关节的疼痛和功能障碍，严重影响患者的生活。正确认识 OA 病变的本质是开展规范、合理治疗的前提，在结合指南共识和临床经验指导的基础上，还需注意防止一些常见的误区。

规范治疗从正确认识 OA 做起

骨关节炎的发生与衰老、肥胖、炎症、创伤、关节过度使用、代谢障碍及遗传等因素有关，以活动关节的软骨变性、软骨下骨重塑和为主要病理特点 ^[1]。国际骨关节炎研究会（Osteoarthritis Research Society International, OARSI）对 OA 的最新定义表明，OA 的发生起源于关节内损伤或微损伤导致的包括促炎反应在内的异常修复反应，这种异常由分子、细胞层面逐渐累积，最终导致关节的解剖和病理改变 ^[2]。

OA 的临床表现与受累关节的病理改变以及继发的关节和滑膜炎症密切相关，包括疼痛、关节僵硬、关节肿大、骨摩擦音（感）、关节无力及关节活动障碍 ^[1]。OA 在不同关节的发病率有所不同，导致的临床症状也可能千差万别，为 OA 的正确诊断增加了难度。在所有关节中，膝关节受累最为常见，除了疼痛和关节活动障碍外，严重病例还可能出现膝内翻或膝外翻畸形 ^[3]；脊柱受累同样比较常见，椎体和后突关节的增生和骨赘除了引起疼痛和活动僵硬以外，还可能压迫局部血管、神经，引起相应的放射痛和神经症状 ^[1]。

准确的诊断是 OA 规范治疗的前提，影像学检查是 OA 诊断主要的辅助手段，其放射学特征表现为软骨下骨质硬化、软骨下囊性变及骨赘形成、关节间隙变窄等，伴有滑膜炎的 OA 患者还可能出现实验室检查的异常表现，包括 C-反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）、红细胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate, ESR）的轻度升高，关节液中单个核白细胞轻度增多等 ^[1]。根据临床表现和相应的影像学、实验室检查的结果，OA 的诊断可以成立，但须注意的是，患者的临床症状与影像学表现可能并不平行，临床需仔细评估以防漏诊、误诊，同时需要注意与类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎和银屑性关节炎等症状相似的关节疾病进行鉴别。

OA 治疗需谨防走入几大误区

OA 治疗的目的在于缓解疼痛、保护关节功能、延缓疾病进展、改善生活质量，治疗手段包括非药物治疗、药物治疗和外科手术。大多数已发布的 OA 治疗指南均推荐将非药物干预手段与药物治疗联合作为 OA 治疗的基本原则 ^{[1, 4]}。

非药物干预手段是 OA 治疗的基石，通过患者健康教育、适当的关节肌肉锻炼和有氧运动、减轻体重以及使用关节保护装置等，可以对 OA 的治疗起到积极作用，并为药物治疗打下基础 ^[5]。

用于 OA 治疗的药物分为控制症状的药物、改善病情的药物及软骨保护剂，包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）、透明质酸、糖皮质激素、氨基葡萄糖（Glucosamine, GlcN）、硫酸软骨素（Chondroitin Sulfate, CS）、双醋瑞因、鳄梨大豆未皂化物（Avocado Soybean Unsaponifiables, ASU）等 ^{[1, 4]}。

对乙酰氨基酚、NSAIDs 通过抑制环氧化酶（Cyclooxygenase, COX）的活性发挥抗炎、镇痛作用，是最常用的控制 OA 症状的药物；关节腔内注射长效糖皮质激素对缓解 OA 症状疗效显著，但不宜频繁或反复在同一关节应用；关节润滑剂透明质酸关节内注射可改善关节活动度和疼痛症状，对保护软骨也有一定的效果；GlcN、CS、ASU、双醋瑞因属于软骨保护剂，通过改善软骨代谢、减少软骨基质破坏、抑制滑膜炎症等机制对关节软骨产生保护作用，从而延缓 OA 进展并改善受累关节功能 ^[1]。

在 OA 的药物治疗方面，很多医生和患者都存在一些误区，影响了 OA 治疗的效果： 

误区一：老年人关节痛是因为骨质疏松，只需补充钙和维生素 D 就行。

误区二：OA 疼痛与软骨和滑膜炎症有关，用 NSAIDs 治疗直接、有效。

误区三：非药物干预效果轻微，不是 OA 治疗的主要措施。

保护软骨功能是 OA 治疗的根本

OA 的关键病理变化在于关节软骨的损伤和退变。遗传、创伤、关节过度使用等原始致病因素不可避免的导致了关节的炎症，在炎症条件下，软骨细胞与滑膜细胞激活特异性降解胶原和蛋白聚糖的基质金属蛋白酶和蛋白聚糖酶，引起基质破坏与软骨细胞凋亡 ^[9]。此外，软骨细胞和滑膜细胞还可同时激活 IL-1、PG 等炎症介质，进一步加重炎症和软骨损伤 ^[7]。因此，针对病因和病理机制、抑制关节内炎症反应、保护软骨细胞及软骨基质、维持软骨功能是进一步改善 OA 治疗效果的可靠方式。

图 1 OA 发生发展过程中滑膜和软骨之间复杂的作用机制

骨关节炎症状慢作用药（Symptomatic Slow-Acting Drugs for Osteoarthritis, SYSADOAs）是一类治疗 OA 症状的慢性作用药物，一般起效较慢，具有降低基质金属蛋白酶、胶原酶等活性的作用，既可抗炎、止痛，又可保护关节软骨，有延缓 OA 发展的作用，包括 GlcN、CS 和 ASU、双醋瑞因等软骨保护剂 ^{[1, 4]}。

GlcN 是一种天然氨基单糖的衍生物，是软骨基质中合成蛋白聚糖所必需的重要成分，因此，补充外源性 GlcN 可能对 OA 的疾病进展产生有益的作用。一些临床试验结果显示，在疼痛缓解和功能改善方面，GlcN 的长期应用对轻至中度疼痛 OA 患者的疗效与短期 NSAIDs 应用的疗效相当 ^{[15, 16]}。一些学者认为 GlcN 的长期应用可能延缓关节结构的退变 ^[17]，从而实现 OA 症状的远期改善。

图 2 GlcN 治疗 OA 的多重生理机制

CS 通过竞争性抑制降解酶的活性，减少软骨基质和关节滑液成分的破坏，改善滑膜和软骨下骨的血液循环 ^[1]。大量的研究证据表明，CS 作为一种结构缓解类药物，能明显增加软骨体积，延缓关节软骨厚度丢失，从而缓解 OA 疼痛症状和关节活动障碍 ^{[18, 19]}。2014 年的一项系统回顾对比了多种 OA 治疗药物对防止膝关节软骨丢失与延缓 OA 进程的作用，结果表明 CS 能显著减少关节软骨的丢失，GlcN 也具有关节结构改善效应，而 NSAIDs、维生素 E、维生素 D 均未显示出对关节软骨的保护作用 ^[20]。

图 3 CS 在 OA 治疗中的多重生理机制

不仅如此，在各自的临床研究中，GlcN 和 CS 均显示了不错的安全性，与安慰剂相比，GlcN 和 CS 并不增加药物相关不良反应风险，因此尤其适用于 OA 的长期治疗 ^{[17, 18]}。

GlcN 和 CS 的联用可以实现协同性药理作用，增加软骨基质含量，更有效地保护关节软骨、逆转损坏及促进损伤修复。澳大利亚的一项研究表明，GlcN 和 CS 联合应用 2 年以上具有显著改善 OA 患者关节结构的效果 ^[21]。近期的一项大型 Meta 分析对比了 GlcN、CS、两者联用以及塞来昔布对于膝关节 OA 的治疗效果和安全性，结果表明，尽管以上几种用药方式均显著改善了 OA 疼痛症状，但仅 GlcN 和 CS 联用可以明显改善膝关节的功能 ^[22]。此外，鉴于 SYSADOAs 缓慢作用的特点，GlcN 和 CS 的临床获益与药物暴露时间有关，用药 2 年及 2 年以上的患者才能达到显著的临床获益 ^[23]。

作为 ESCEO 共识声明推荐的背景治疗药物，GlcN 和 CS 的应用还能明显减少 NSAIDs 的用量，减少 NSAIDs 的不良反应发生率 ^[4]。法国学者的一项调查研究发现，服用 GlcN 产品的膝关节 OA 患者在 NSAIDs 药物使用疗程和 1 年随访期内 NSAIDs 使用总天数方面均显著降低 ^[24]。PEGASus 研究同样发现，GlcN 组患者的 NSAIDs 使用率明显低于对照组，显著降低 NSAIDs 用量最高达 36%^[25]。

GlcN 有硫酸盐及盐酸盐两种构型，两者在 GlcN 含量上有所差异，但生物学效应类似 ^[1]。大多数硫酸氨基葡萄糖（Glucosamine Sulfate, GS）产品为处方药（如罗达药厂的结晶 GS 产品），而盐酸氨基葡萄糖（Glucosamine Hydrochloride, GH）则大多作为非处方性质的膳食补充剂提供（如 Schiff 公司的 Movefree 系列产品），在具有同等疗效的基础下，GH 产品在获取和使用方面更方便。

ESCEO 共识声明推荐使用结晶 GS 作为 OA 的背景治疗药物，有学者认为 GH 在生物利用度和药代动力学方面与 GS 存在差异，因此其药理作用也不如 GS^[26]。国内有学者对此进行了一项多中心、随机、阳性药平行对照临床研究，结果显示两者均能显著改善膝关节 OA 患者的 Lequensne 指数总评分，症状改善率方面，两者并无显著差异 ^[27]。

美国国立卫生研究院 (National Institutes of Health, NIH) 资助的 GAIT 临床试验 ^[28] 对比了 GH、CS 与塞来昔布对膝关节 OA 的疗效和安全性，结果发现，尽管在总体试验人群中，GH 与 CS 单用或联合的症状改善效果并未显著优于安慰剂，但安慰剂组中显示的过高的临床缓解率使研究存在局限性；而在中到重度疼痛的亚组人群中，GH 和 CS 联用能显著降低患者的 WOMAC（the Western Ontario and McMaster Universities）疼痛评分 20% 以上。另一项在法国、德国、波兰和西班牙进行的大型、多中心、随机、双盲、非劣效性对照试验 ^[29] 对比了 GH+CS 与塞来昔布对中到重度疼痛的膝关节 OA 的治疗效果，研究主要观察结局为 WOMAC 疼痛评分，次要观察结局为 WOMAC 功能和僵硬评分、疼痛 VAS 评分以及关节肿胀等。结果发现，在整个治疗周期的前 4 个月内，塞来昔布的疗效更优，但经过 6 个月的治疗后，GH+CS 在 WOMAC 评分降低程度上与塞来昔布相比并无显著差异，其他次要观察指标方面同样未观察到显著差异，研究者因此认为 GH+CS 具有与塞来昔布相似的疗效，这也同时反映了 SYSADOAs 的「慢作用」特性。

图 4 GH+CS 治疗 6 个月后，各项观察结局与塞来昔布无显著差异

除此之外，MOVES 研究还对受试人群进行了药物安全性的评估。总体而言，GH+CS 组与塞来昔布组的不良反应发生率相似，多数为轻到中度的不良反应事件，两组各有22例患者因药物不良反应而中止药物治疗。但需要注意的是，MOVES 研究排除了存在较高心血管和胃肠不良反应风险的患者，因而对两类药物的安全性对比存在一定局限性。塞来昔布作为 COXIB 的代表性药物，其心血管不良事件风险和胃肠道不良事件风险不可忽视，对于 OA 高发的中老年群体，塞来昔布的使用需谨慎评估其不良事件风险。

 

GH 与 CS 对关节关节炎症的抑制和软骨保护作用提示其可能对其他类型关节疾病也具有治疗作用。一项动物实验研究发现，GH 能够预防小鼠佐剂性关节炎的发生，其机制可能与 GH 的抗炎作用有关 ^[30]。国内也有学者发现，GH 可缓解大鼠佐剂性关节炎症状，具有抗炎作用和治疗类风湿性关节炎的潜力，其与甲氨喋呤（Methotrexate, MTX）联用，有望降低 MTX 的用量，减轻其毒副作用 ^[31]。2014 年，一项临床对照研究 ^[32] 评价了 GH 治疗类风湿性关节炎致膝关节软骨损伤的效果，结果表明，GH 联合常规抗风湿治疗相比于常规抗类风湿治疗能显著降低患者的 Lequesne 评分和 NOYES 关节软骨分级水平，提示 GH 能有效地缓解类风湿关节炎所致膝软骨损伤的趋势；另一项观察研究发现 GH 可能具有逆转儿童类风湿关节炎畸变的作用 ^[33]。

同样作为 SYSADOAs 的 ASU 和双醋瑞因也具有抑制炎症和软骨保护的作用机制，但其临床疗效的证据支持仍不够充分 ^[34,35]，欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）指出，双醋瑞因的安全性需要得到重视，其疗效/风险效应仍然需要进一步的评估 ^[4]，GlcN 和 CS 仍是目前主要应用的 SYSADOAs。

总结

骨关节炎是以关节软骨损伤、退变和软骨下骨质破坏为病理特征的炎症性关节疾病，因此，走出 OA 治疗误区，对软骨的退行性病变进行针对性治疗是缓解 OA 症状和改善关节功能的关键。在持续性非药物干预措施背景下，以 GlcN 和 CS 为代表的 SYSADOAs 是 OA 药物治疗的基础，在提供出色的症状控制和功能改善的同时，减少 NSAIDs 的用量和药物不良反应，有效提高 OA 治疗的总体疗效。

 

参考文献

[1] 中华医学会风湿病学分会. 骨关节炎诊断及治疗指南 [J]. 中华风湿病学杂志,2010,14(6)CHINESE JOURNAL OF RHEUMATOLOGY,2010,14(6)

[2] Sharma L. Osteoarthritis year in review 2015: clinical[J]. Osteoarthritis Cartilage, 2016,24(1):36-48. DOI: 10.1016/j.joca.2015.07.026.

[3] Pereira D, Peleteiro B, Araújo J, et al. The effect of osteoarthritis definition on prevalence and incidence estimates: a systematic review[J]. Osteoarthritis Cartilage, 2011,19(11):1270-1285. DOI: 10.1016/j.joca.2011.08.009.

[4] Bruyère O, Cooper C, Pelletier JP, et al. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: a report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO)[J]. Semin Arthritis Rheum, 2014,44(3):253-263. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2014.05.014.

[5] Fernandes L, Hagen KB, Bijlsma JW, et al. EULAR recommendations for the non-pharmacological core management of hip and knee osteoarthritis[J]. Ann Rheum Dis, 2013,72(7):1125-1135. DOI: 10.1136/annrheumdis-2012-202745.

[6] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南 (2011 年)[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2011,04(1)CHINESE JOURNAL OF OSTEOPOROSIS AND BONE MINERAL RESEARCH,2011,04(1)

[7] 沈海丽, 夏亚一, 王翠芳, 等. 骨关节炎的疼痛机制研究进展 [J]. 中华风湿病学杂志,2010,14(11)CHINESE JOURNAL OF RHEUMATOLOGY,2010,14(11)

[8] Hardy MM, Seibert K, Manning PT, et al. Cyclooxygenase 2-dependent prostaglandin E2 modulates cartilage proteoglycan degradation in human osteoarthritis explants[J]. Arthritis Rheum, 2002,46(7):1789-1803. DOI: 10.1002/art.10356.

[9] de Boer TN, Huisman AM, Polak AA, et al. The chondroprotective effect of selective COX-2 inhibition in osteoarthritis: ex vivo evaluation of human cartilage tissue after in vivo treatment[J]. Osteoarthritis Cartilage, 2009,17(4):482-488. DOI: 10.1016/j.joca.2008.09.002.

[10] Jevsevar DS, Brown GA, Jones DL, et al. The American Academy of Orthopaedic Surgeons evidence-based guideline on: treatment of osteoarthritis of the knee, 2nd edition[J]. J Bone Joint Surg Am, 2013,95(20):1885-1886. 

右侧小调研，即有机会获得 5 个丁当，共 100 份。