正德十六年（1521年），明武宗朱厚照驾崩，因其无有子嗣，其生母张太后与内阁首辅杨廷和商量。杨廷和援引《皇明祖训》中“兄终弟及”的原则：明武宗无嗣，应从其堂兄弟中按嫡长亲疏关系选取嗣君。明孝宗朱佑樘为明宪宗第三子，兴献王朱祐杬（yuán）为明宪宗第四子，按长幼亲疏关系论，兴献王独子朱厚熜与明武宗最为接近，因此在明武宗逝世前五天以皇帝的名义颁布敕令，令朱厚熜缩短为其父服丧时间，并承袭兴王爵位。武宗驾崩后的当天，杨廷和让司礼监请张太后懿旨，正式宣布朱厚熜为皇帝继承人，自兴王府所在地安陆府（今湖北钟祥）回京继位。
朱祐杬是明宪宗朱见深第四子，生母是邵氏贵妃。因为他是邵氏的第一个儿子，所以对于朱祐杬的启蒙教育，邵氏十分注重。朱祐杬从懂事起，邵氏就开始教他熟读诗书。所以朱祐杬从小就养成了喜爱读书、独立思考的好习惯。成化二十三年（1487年）朱祐杬被封为兴王。弘治五年（1492年），孝宗朱祐樘将武将之女蒋氏御赐给弟弟朱祐杬当王妃，并为他主持了大婚。弘治七年（1494年），朱祐杬就藩湖广安陆州（今湖北省钟祥市）。弘治十三年（1500年），朱祐杬长子朱厚熙出生，但五日后即殇，此后朱祐杬又有四女。正德二年（1507年），次子朱厚熜出生。朱厚熜从小就聪敏好学，深得朱祐杬喜爱，指导他学习古籍，还让他参加王府的祭祀和典礼，后来更是亲自指导其学习诗书礼仪，因此他很小的时候便熟悉了各种礼仪和规范。
正德十四年（1519年），朱祐杬去世，享年四十四岁，得谥号“献”，故称兴献王，以亲王规制葬于钟祥市东北的松林山（嘉靖十年敕封为纯德山）。年仅十二岁的朱厚熜袭为兴王，在长史袁宗皋的辅佐下接管王府。正德十六年（1521年）4月22日，朝廷遣太监谷大用、韦彬、张锦，大学士梁储，定国公徐光祚（zuò），驸马都尉崔元，礼部尚书毛澄，奉内阁拟定的明武宗遗诏前往安陆兴王邸迎朱厚熜。朱厚熜以兴王的身份接见了使团并接受了太后的诏书，在王府接受诸臣行礼，随后同使团前往京师。在朱厚熜及使团到达北京城外的良乡时，双方发生了第一轮冲突。杨廷和要求朱厚熜按照礼部的方案，由东华门入，居文华殿，择日登基。门钉少了一行的东华门在等级上低于午门，神武门，也低于西华门。在紫禁城的设计中，这座大门临近太子的宫区文华殿，是太子出入紫禁城的通道。皇帝本人，几乎不走东华门。为此，年仅14岁的朱厚熜就是不同意进东华门。
杨廷和帮明武宗起草遗诏是以明武宗的语气表示：“朕疾弥留，储嗣未建，朕皇考亲弟兴献王长子厚熜年已长成，贤明仁孝，伦序当立，已遵奉祖训兄终弟及之文，告于宗庙，请于慈寿皇太后，即日遣官迎取来京，嗣皇帝位，奉祀宗庙。”明武宗之母慈寿皇太后颁发的懿旨是：“皇帝寝疾弥留，已迎取兴献王长子厚熜来京，嗣皇帝位，一应事务俱待嗣君至日处分。”其中，“嗣皇帝位”四字最为关键。朱厚熜对其右长史袁宗皋说：“遗诏以我嗣皇帝位，非皇子也。”固执的朱厚熜坚持我是来当皇帝的，怎么能以皇太子的身份入宫呢？双方一直僵持不下，最后皇太后妥协了：皇位不可久虚，百官即日于城外上表劝进，朱厚熜在郊外受笺，从大明门入，随即在奉天殿即位。
朱厚熜继位后与大臣们的第二个冲突，便是大礼议之争。朱厚熜的父亲是朱见深的第四个儿子，祖母是邵贵妃。作为庶出王子的后代入基地位，不合当时的封建正统观念，因此，杨廷和等重阁臣主张朱厚熜作为朱祐樘的过继儿子继承皇位，以朱祐樘为父，张太后为母，而以他自己的亲生父母作为皇叔父母。这种“移易”父母的做法，固然符合所谓的国体礼仪，但却是朱厚熜所不能接受的。在他看来，在诏书中并没有这样的安排，他也并不是以太子身份继位的，因此他没有义务遵循传统的“移易”礼仪。此外，最关键的是朱厚熜特别想要借着大礼议的事情，表明他并不是一个任人摆布的幼主，更要通过大礼议来表明君主的绝对意志。因此，当大臣的方案呈给他的时候，他当即表示不满，要求另议。
当时围着大礼议，朝臣分成了两派。一派是以杨廷和为首的前朝六部众臣僚，他们可谓是人多势众；另一派是官微职轻的张璁等人，他们的背后则有嘉靖皇帝的支持。嘉靖皇帝始终不甘心在大礼仪问题上退让，多次提出。而杨廷和等人也毫不示弱，先后封还御批四次，上疏三十次，这就引起了朱厚熜的不满。杨廷和意识到这一点，自知再这样对抗下去，前景不妙，便申请退休，离任回乡。后来，在嘉靖皇帝的盛怒之下，朝臣退让了一步，同意给嘉靖的亲生父母加“皇”和”本生“字，与朱佑樘有所区别。
然而，朱厚熜还是不太满意，要求去掉“本生“两字，这遭到了大臣们的拒绝。朱厚熜大发雷霆：”你们没有君主，就应该让我没有亲生父母吗？“随即召来百官至左顺门，正式下令，去掉”本生“两字。这件事情在朝臣中引起极大波动，成为大礼议之争中最为激烈的一幕。群臣无法接受这一有违国体的诏令，他们群情激愤，决定集体跪伏请愿。朝臣两百多人，跪伏左顺门哭喊，朱厚熜命令司礼太监传旨劝退，自辰时至午后，先后传旨两次，众臣仍然跪伏不起。朱厚熜恼羞成怒，逮捕一百三十四人入狱，各部官员中，四品以上者夺取俸禄，五品以下者杖之。先后有一百八十余人惨遭廷杖，十七人被杖死。最后，朱厚熜如愿以偿地将其生父的牌位自安陆迎到北京，奉于观德殿。左顺门事件是“大礼议“的转折点。
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