尽管在过去的几年中，因为测序技术的发展，我们对线粒体病的致病基因有了一定程度的了解，但是依然有很多未解的问题：
1，线粒体病的临床表现与流行病学研究
挑战一: 线粒体病患者临床表现各异，受累器官不同，各年龄均可发病。这对于线粒体病的诊断是个难题。
挑战二: 特殊的线粒体病亚型表现为特异性组织损害。比如，原发性LHON突变只累及视神经。但同样的突变位点也可以表现为严重的肌张力障碍而没有视神经损害表现。如何解释基因型与临床型之间的关系？没有很好的线粒体基因突变动物模型和能够高度模拟临床的核基因突变模型，线粒体病组织异质性的研究进展缓慢。
2，线粒体基因线粒体病
挑战三: 在mtDNA突变的疾病中，最大的挑战来自于遗传咨询和产前诊断。由于线粒体基因母系遗传特点及其遗传特性，如瓶颈效应，异质性等，给产前诊断带来了极大的困难。就像潘多拉魔盒，我们无法预计下一个卵子会携带多少突变线粒体，也无法预计经过受精卵分裂繁殖后到底多少比例的突变型线粒体基因会进入子代。2015年3月英国通过了伦理审查，允许线粒体捐赠者提供线粒体基因，与卵子的细胞核所携带的核基因，以及精子结合，解决生育问题。但这一伦理并没有在全世界范围内通过。
3， 核基因线粒体病
二代测序技术是近年来推动线粒体病核基因突变研究的重要方法。通过这一技术，我们不仅认识了疾病与基因的关系，还探索了基因与蛋白质，蛋白质与疾病的关系。线粒体蛋白质组学可以为基因检测提供很好的线索，比如氧化磷酸化某一呼吸链复合物酶活性降低，致病候选基因就相对集中。如果由于线粒体相关蛋白合成、翻译或RNA转录、递呈等原因造成多重呼吸链酶复合物活性改变，可以通过线粒体外显子（Mitoexome）或全外显子检测找到致病基因。 通过对线粒体病患者全外显子检测发现，过去认为与线粒体功能无关，与线粒体定位也没有关联的蛋白质，也可以是潜在的致病原因，比如FBXL4。
挑战四: 对于疑似显性遗传的晚发病例，通过全外显子检测也有困难，需要全基因组检测方法。
4， 线粒体病治疗
虽然，近几年对于线粒体病的治疗有了一些方法，包括鸡尾酒疗法，补充治疗等等。
挑战五: 线粒体病的治疗始终是我们最大的挑战。目前，对于预防发作和延缓进展的治疗还是非常有限。
5， 其他研究
过去几年，在缓解代谢应激，增加线粒体生物合成；提高氧化磷酸化效率，增加线粒体蛋白合成系统；保持线粒体基因稳态，调节线粒体基因异质性这几个方面都有了不错的研究进展或发现，但总体进步不大。
挑战六: 线粒体功能和线粒体基因的机制研究。
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